Ulixertinib (BVD-523) og hydroksyklorokin hos pasienter med avanserte MAPK-muterte gastrointestinale adenokarsinomer (UTAH)

Inklusjonskriterier:

• Mann eller kvinne i alderen ≥ 18 år.
• Person med histologisk bekreftede MAPK-muterte GI-maligniteter: KRAS, NRAS, HRAS, BRAFnon-V600, MEK og ERK.
• Forsøkspersonen er villig til å gi en baseline biopsi.

• Tidligere terapilinjer:

  • For pasienter med kolangiokarsinom: pasienten må ha utviklet seg under eller etter én behandlingslinje.
  • For pasienter med adenokarsinom i bukspyttkjertelen: pasienten må ha utviklet seg under eller etter én behandlingslinje.
  • For pasienter med kolorektalt karsinom: pasienten må ha utviklet seg under eller etter to behandlingslinjer.
  • For pasienter med mage- eller spiserørskarsinom: pasienten må ha utviklet seg under eller etter to behandlingslinjer.
• Forsøkspersonen må ha målbar sykdom ved RECIST 1.1-kriterier ved CT eller MR.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 1.

• Tilstrekkelig organfunksjon som definert som:

  • Hematologisk:

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3
    • Blodplateantall ≥ 100 000/mm3
    • Hemoglobin ≥ 10 g/dL

  • Hepatisk:

    • Totalt bilirubin ≤ 1,5x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institusjonell ULN
    • Pasienter med levermetastaser vil få lov til å registrere seg med ASAT- og ALAT-nivåer ≤ 5 x ULN.

  • Nyre:

    • Estimert kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen:
    • Menn: ((140-alder)×vekt[kg])/(serumkreatinin [mg/dL]×72)
    • Kvinner: (((140-alder)×vekt[kg])/(serumkreatinin [mg/dL]×72))×0,85

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

  • Kvinner < 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinner ≥ 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hatt stråleindusert overgangsalder med siste menstruasjon for >1 år siden, hatt kjemoterapi-indusert overgangsalder med siste menopause. menstruasjon for >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Svært effektiv prevensjon for både mannlige og kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder gjennom hele studien og i minst 4 måneder etter siste studiebehandling (se pkt. 7.6).
• Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 CTCAE v5.0 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling.
• Kunne gi informert samtykke og villig til å signere et godkjent samtykkeskjema som er i samsvar med føderale og institusjonelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienten har mottatt systemisk antineoplastisk behandling (inkludert ukonjugerte terapeutiske antistoffer og toksinimmunkonjugater) eller en hvilken som helst forsøksbehandling ≤ 14 dager eller innen 5 halveringstider før studiebehandlingen startet, avhengig av hva som er kortest.
• Pasienten har mottatt strålebehandling ≤ 14 dager før første dose av studiebehandlingen. Lokalisert strålebehandling for behandling av symptomatisk benmetastase er tillatt i løpet av denne tidsrammen.
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner ≤ 3 uker før oppstart av studiemedisin eller som ikke har kommet seg helt etter større operasjon.
• Tilstedeværelse av peritoneal karsinomatose (PC).
• Diagnostisering av annen malignitet innen 2 år før studieregistrering, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkreft, karsinom in situ i brystet, blæren eller livmorhalsen og lavgradig (Gleason 6 eller lavere) prostatakreft på overvåking uten planer for behandlingsintervensjon (f.eks. kirurgi, stråling eller kastrering) eller prostatakreft som har blitt tilstrekkelig behandlet med prostatektomi eller strålebehandling og for øyeblikket uten tegn på sykdom eller symptomer er tillatt.

• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom.

  --Merk: Hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom som er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi og stabil i minst 4 uker før den første dosen av studiebehandling vil bli tillatt på prøve. Forsøkspersonene må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dose av studiebehandlingen.

• Anamnese eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom).

• Aktuelle bevis på ukontrollert, betydelig interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  • Kardiovaskulære lidelser:
  • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
  • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller andre iskemiske hendelser eller tromboemboliske hendelser (f.eks. dyp venøs trombose, lungeemboli) innen 3 måneder før første dose.
  • QTc-forlengelse definert som en QTcF > 500 ms.
  • Historie om anfall
  • Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon etter PIs vurdering kan svekke absorpsjonen av studiemedikamenter).
  • Enhver annen tilstand som etter etterforskerens vurdering ville kontraindisere pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer, f.eks. infeksjon/betennelse, intestinal obstruksjon, ute av stand til å svelge medisiner. (pasienter kan ikke motta medikamenter). gjennom en ernæringssonde), sosiale/psykologiske problemer osv.

• Kjent HIV-infeksjon med påvisbar virusmengde innen 6 måneder etter forventet behandlingsstart.

  --Merk: Pasienter på effektiv antiretroviral behandling med en uoppdagbar virusmengde innen 6 måneder etter forventet behandlingsstart er kvalifisert for denne studien.

• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse, radiografiske funn og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), eller hepatitt C.

  --Merk: Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.

• Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre forhold som kan kompromittere pasientens evne til å forstå pasientinformasjonen, gi informert samtykke, overholde studieprotokollen eller fullføre studien.
• Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Personer som tar forbudte medisiner som beskrevet i avsnitt 6.4. En utvaskingsperiode med forbudte medisiner i en periode på minst 5 halveringstider eller som klinisk indisert bør inntreffe før behandlingsstart.