Ulixertinib (BVD-523) e hidroxicloroquina en pacientes con adenocarcinomas gastrointestinales avanzados con mutación en MAPK (UTAH)

Criterios de inclusión:

• Sujeto masculino o femenino de ≥ 18 años.
• Sujeto con tumores malignos GI con mutación MAPK confirmados histológicamente: KRAS, NRAS, HRAS, BRAFnon-V600, MEK y ERK.
• El sujeto está dispuesto a proporcionar una biopsia de referencia.

• Líneas de terapia anteriores:

  • Para pacientes con colangiocarcinoma: el sujeto debe haber progresado durante o después de una línea de terapia.
  • Para pacientes con adenocarcinoma pancreático: el sujeto debe haber progresado durante o después de una línea de terapia.
  • Para pacientes con carcinoma colorrectal: el sujeto debe haber progresado durante o después de dos líneas de terapia.
  • Para pacientes con carcinoma de estómago o esofágico: el sujeto debe haber progresado durante o después de dos líneas de terapia.
• El sujeto debe tener una enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 mediante TC o RM.
• Estado de rendimiento ECOG ≤ 1.

• Función adecuada de los órganos definida como:

  • hematológico:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3
    • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
    • Hemoglobina ≥ 10 g/dL

  • Hepático:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ULN institucional
    • Los pacientes con metástasis hepáticas podrán inscribirse con niveles de AST y ALT ≤ 5 x LSN.

  • Renal:

    • Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 50 ml/min por fórmula de Cockcroft-Gault:
    • Varones: ((140-edad)×peso[kg])/(creatinina sérica [mg/dL]×72)
    • Mujeres: (((140-edad)×peso[kg])/(creatinina sérica [mg/dL]×72))×0,85

• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
  • Las mujeres ≥ 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con la última menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
• Anticoncepción altamente eficaz tanto para hombres como para mujeres en edad fértil durante todo el estudio y durante al menos 4 meses después de la última administración del tratamiento del estudio (ver Sección 7.6).
• Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 CTCAE v5.0 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los AA no sean clínicamente significativos y/o sean estables con la terapia de apoyo.
• Capaz de proporcionar consentimiento informado y dispuesto a firmar un formulario de consentimiento aprobado que se ajuste a las pautas federales e institucionales.

Criterio de exclusión:

• El sujeto ha recibido terapia antineoplásica sistémica (incluidos anticuerpos terapéuticos no conjugados e inmunoconjugados de toxinas) o cualquier terapia en investigación ≤ 14 días o dentro de las 5 semividas antes de comenzar el tratamiento del estudio, lo que sea más corto.
• El sujeto ha recibido radioterapia ≤ 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. La radioterapia localizada para el tratamiento de la metástasis ósea sintomática está permitida durante ese período.
• Sujetos que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 3 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado por completo de una cirugía mayor.
• Presencia de carcinomatosis peritoneal (CP).
• Diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la inscripción en el estudio, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, carcinoma in situ de mama, vejiga o cuello uterino, y cáncer de próstata de bajo grado (Gleason 6 o inferior) en vigilancia sin planes de intervención de tratamiento (p. ej., cirugía, radiación o castración) o cáncer de próstata que ha sido tratado adecuadamente con prostatectomía o radioterapia y actualmente sin evidencia de enfermedad o síntomas.

• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal.

  --Nota: Las metástasis cerebrales o la enfermedad epidural craneal tratadas adecuadamente con radioterapia y/o cirugía y estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio se permitirán en el ensayo. Los sujetos deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales de OVR (p. glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad).

• Evidencia actual de enfermedad intercurrente significativa no controlada que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Desordenes cardiovasculares:
  • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
  • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otros eventos isquémicos o eventos tromboembólicos (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis.
  • Prolongación del QTc definida como un QTcF > 500 ms.
  • Historial de convulsiones
  • Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea no controlados, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado según el criterio del IP puede afectar la absorción de los medicamentos del estudio).
  • Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o al cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, por ejemplo, infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar la medicación (los pacientes no pueden recibir a través de una sonda de alimentación), problemas sociales/psicológicos, etc.

• Infección por VIH conocida con una carga viral detectable dentro de los 6 meses posteriores al inicio anticipado del tratamiento.

  --Nota: Los pacientes que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores al inicio anticipado del tratamiento son elegibles para este ensayo.

• Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico, hallazgos radiográficos y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)) o hepatitis C.

  --Nota: Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas o de otro tipo que puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.
• Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3).
• Sujetos que toman medicamentos prohibidos como se describe en la Sección 6.4. Debe ocurrir un período de lavado de medicamentos prohibidos por un período de al menos 5 vidas medias o según lo indicado clínicamente antes del inicio del tratamiento.