Uliksertinibi (BVD-523) ja hydroksiklorokiini potilailla, joilla on edennyt MAPK-mutatoitunut maha-suolikanavan adenokarsinooma (UTAH)

Sisällyttämiskriteerit:

• ≥ 18-vuotias mies tai nainen.
• Kohde, jolla on histologisesti varmistetut MAPK-mutatoidut GI-pahanlaatuiset kasvaimet: KRAS, NRAS, HRAS, BRAFnon-V600, MEK ja ERK.
• Tutkittava on halukas toimittamaan perusbiopsian.

• Aikaisemmat hoitolinjat:

  • Potilaat, joilla on kolangiokarsinooma: potilaan on täytynyt olla edistynyt yhden hoitojakson aikana tai sen jälkeen.
  • Potilaat, joilla on haiman adenokarsinooma: potilaan on täytynyt olla edennyt yhden hoitojakson aikana tai sen jälkeen.
  • Kolorektaalisyöpäpotilaat: potilaan on täytynyt olla edennyt kahden hoitojakson aikana tai sen jälkeen.
  • Potilaat, joilla on maha- tai ruokatorvisyöpä: potilaan on täytynyt olla edennyt kahden hoitojakson aikana tai sen jälkeen.
• Tutkittavalla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteereillä TT:llä tai MRI:llä.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1.

• Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti:

  • Hematologinen:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/mm3
    • Verihiutalemäärä ≥ 100 000/mm3
    • Hemoglobiini ≥ 10 g/dl

  • Maksa:

    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × laitoksen ULN
    • Potilaat, joilla on maksametastaaseja, voivat ilmoittautua, joiden AST- ja ALAT-arvot ovat ≤ 5 x ULN.

  • Munuaiset:

    • Arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla:
    • Miehet: ((140-ikä) × paino [kg])/(seerumin kreatiniini [mg/dl] × 72)
    • Naiset: (((140-ikä)×paino[kg])/(seerumin kreatiniini [mg/dl]×72))×0,85

• Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta virtsan tai seerumin raskaustestistä premenopausaalisilla naispotilailla. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

  • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella tai tehtiin kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto).
  • ≥ 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet ja viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten, heillä on ollut kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeksi. kuukautiset yli vuosi sitten tai sille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molempien salpingektomia tai kohdunpoisto).
• Erittäin tehokas ehkäisy sekä miehille että hedelmällisessä iässä oleville naisille koko tutkimuksen ajan ja vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon jälkeen (ks. kohta 7.6).
• Toipuminen lähtötasoon tai ≤ asteen 1 CTCAE v5.0 aikaisempiin hoitoihin liittyvistä toksisuudesta, elleivät haittavaikutukset ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidossa.
• Pystyy antamaan tietoon perustuvan suostumuksen ja on valmis allekirjoittamaan hyväksytyn suostumuslomakkeen, joka on liittovaltion ja institutionaalisten ohjeiden mukainen.

Poissulkemiskriteerit:

• Kohde on saanut systeemistä antineoplastista hoitoa (mukaan lukien konjugoimattomat terapeuttiset vasta-aineet ja toksiini-immunokonjugaatit) tai mitä tahansa tutkimushoitoa ≤ 14 päivää tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
• Koehenkilö on saanut sädehoitoa ≤ 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Paikallinen sädehoito oireisen luumetastaasin hoitoon on sallittu tänä aikana.
• Koehenkilöt, joille on tehty suuri leikkaus ≤ 3 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole täysin toipuneet suuresta leikkauksesta.
• Peritoneaalisen karsinomatoosin (PC) esiintyminen.
• Minkä tahansa muun pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi 2 vuoden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista, paitsi asianmukaisesti hoidettu tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, rinta-, virtsarakon tai kohdunkaulan karsinooma in situ ja matala-asteinen (Gleason 6 tai alle) eturauhassyöpä Seurannassa ilman suunnitelmia hoitotoimenpiteitä (esim. leikkausta, sädehoitoa tai kastraatiota) tai eturauhassyöpää, joka on hoidettu riittävästi eturauhasleikkauksella tai sädehoidolla ja jolla ei tällä hetkellä ole merkkejä sairaudesta tai oireista, on sallittu.

• Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus.

  --Huomautus: Aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus, jotka on hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella ja jotka ovat stabiileja vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, sallitaan kokeessa. Koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa ensimmäisen tutkimushoidon annoksen ajankohtana.

• Aiemmat tai nykyiset todisteet verkkokalvon laskimon tukkeutumisesta (RVO) tai RVO:n nykyiset riskitekijät (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatiosyndrooma historiassa).

• Nykyiset todisteet hallitsemattomista, merkittävistä sairauksista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  • Sydän- ja verisuonihäiriöt:
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka 3 tai 4, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt.
  • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muut iskeemiset tapahtumat tai tromboemboliset tapahtumat (esim. syvä laskimotukos, keuhkoembolia) 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta.
  • QTc-ajan pidentyminen määritellään QTcF:ksi > 500 ms.
  • Kohtausten historia
  • Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio PI:n arvion mukaan voivat heikentää tutkimuslääkkeiden imeytymistä).
  • Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan näkemyksen mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen turvallisuussyistä tai kliinisten tutkimusmenettelyjen noudattamisen vuoksi, esim. infektio/tulehdus, suolitukos, kyvyttömyys niellä lääkitystä. (potilaat eivät saa saada lääkettä). syöttöputken kautta), sosiaaliset/psykologiset ongelmat jne.

• Tunnettu HIV-infektio, jossa on havaittavissa oleva viruskuorma 6 kuukauden sisällä hoidon odotetusta alkamisesta.

  --Huomautus: Potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei havaita 6 kuukauden sisällä hoidon odotetusta alkamisesta, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.

• Aktiivinen infektio mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen, röntgenlöydökset ja tuberkuloosin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos) tai hepatiitti C.

  --Huomautus: Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty B-hepatiitti-ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.

• Lääketieteelliset, psykiatriset, kognitiiviset tai muut sairaudet, jotka voivat vaarantaa potilaan kyvyn ymmärtää potilastietoja, antaa tietoon perustuvan suostumuksen, noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai suorittaa tutkimuksen loppuun.
• Tunnettu aiempi vakava yliherkkyys tutkimustuotteelle tai jollekin sen koostumuksen aineosalle (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Kohdassa 6.4 kuvattuja kiellettyjä lääkkeitä ottavat kohteet. Kiellettyjen lääkkeiden huuhtoutumisjakso, jonka puoliintumisaika on vähintään 5 tai kliinisesti indikoitu, tulee suorittaa ennen hoidon aloittamista.