Elastrosonografie plic v diagnostice a stratifikaci CHOPN a fibrózy (ELAS-P-1)

Úvod

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je běžné respirační onemocnění charakterizované ireverzibilním omezením výdechového průtoku vzduchu s bronchiální hyperinflací a air trapping, což způsobuje snížení plicní a hrudní poddajnosti, charakterizované chronickým zánětem s emfyzematózní destrukcí plic (GOLD Guidelines 2019; Singh P et al 2019; Bagdonas E et al 2015).

V posledním desetiletí si ultrasonografie plic (LUS) rychle získala oblibu pro diferenciální diagnostiku respiračních onemocnění, zejména v akutním prostředí, pro svou přesnost, opakovatelnost, rychlost a všestrannost, které z ní činí ideální diagnostický nástroj v interní medicíně a geriatrické prostředí (Ticinesi A et al 2019).

CHOPN není spojena s žádným specifickým znakem při LUS, takže v kontextu akutní exacerbace s respiračním selháním zůstává diagnózou vyloučení (Lichtenstein D 2015). Místo toho jsou testy funkce plic (tj. spirometrie) považovány za test zlatého standardu pro detekci CHOPN (GOLD Guidelines 2019).

Spirometrie však trpí určitými limity, hlavní je její závislost na spolupráci subjektu, protože během testu je nutné provést správný exspirační nucený manévr s omezenými standardy přijatelnosti (American Thoracic Society 1991; American Toracic Society 1995). Jako takový jej nelze provádět u pacientů s těžkým kognitivním a tělesným postižením. Kromě toho je spirometrie kontraindikována u mnoha stavů, které mohou být zhoršeny námahou (tj. nestabilní kardiovaskulární stav, nedávný infarkt myokardu, plicní embolie a další) (American Association for Respiratory Care 1996). Alternativní metody identifikace CHOPN a stratifikace jejího rizika v klinické praxi jsou tak vysoce žádoucí, ale dosud nedostupné.

Intersticiální plicní onemocnění (ILD) představuje širokou škálu plicních patologií charakterizovaných ukládáním pojivové tkáně a fibrózní remodelací plic, což způsobuje těžkou a progresivní ztrátu respiračních funkcí (Meyer KC 2017). Počítačová tomografie s vysokým rozlišením (HRCT) je v současnosti považována za zlatý standard v diagnostice a monitorování intersticiálních plicních onemocnění, ale při jejím použití je nutné zohlednit expozici ionizujícímu záření (kumulativní dávka pro každé vyšetření se odhaduje kolem 7 mSv, což odpovídá dvěma let vystavení slunečnímu záření), což může ovlivnit opakovatelnost vyšetření, vysokou cenu a nedostupnost v mnoha nemocnicích.

Navíc, kvůli hlavnímu alveolárnímu postižení u intersticiálních plicních onemocnění, může LUS vykazovat proměnlivý počet B-linií, i když se jedná o nespecifický artefakt společný pro jiné patologické plicní stavy (tj. srdeční selhání s plicním edémem a syndromem akutní respirační tísně) a zesílení pleurální linie větší než 3 mm (Wohlgenannt S et al 2001).

Patofyziologické základy CHOPN a ILD umožňují předpokládat, že plicní parenchym je u těchto pacientů tužší než normální, ale jednoduché nástroje pro měření tuhosti plicního parenchymu in vivo v klinické praxi stále chybí.

Elastografie je neinvazivní diagnostický nástroj doplňující ultrasonografii, který v reálném čase hodnotí stupeň elasticity parenchymu a hodnotí mechanické vlastnosti tkáně (Gennisson JL et al 2013). V současné době je tato technika široce používána ke studiu jaterní fibrózy a charakterizaci podezřelých uzlů a lézí prsu, štítné žlázy, ledvin a prostaty (Gennisson JL et al 2013).

V současné době se pouze jedna studie (Zhang X et al 2019) zabývala úlohou elastografie povrchových vln při měření elastických vlastností povrchové plicní tkáně u pacientů s intersticiální plicní chorobou, ale neexistují žádné studie týkající se její aplikace u CHOPN pro diagnostické účely nebo pro stratifikace rizika vzniku onemocnění u kuřáků.

Cílem této studie je zhodnotit použitelnost kmenové elastografie integrované s LUS při hodnocení rizika a diagnostice CHOPN a intersticiálních plicních onemocnění.

Studujte hypotézu

Hlavní hypotézou studie je, že využití povrchové vlnové deformační elastografie při provádění ultrazvukového vyšetření hrudníku je schopno odlišit subjekty trpící CHOPN nebo intersticiální plicní chorobou a subjekty, které nemají respirační onemocnění, dokumentující různé vlastnosti tuhosti plic. Další hypotézou je, že plíce aktivních kuřáků nebo bývalých kuřáků s dlouhou expozicí kouři vykazují při elastosonografických vyšetřeních jiný vzorec tuhosti než plíce zdravých nekuřáků. Konečně další hypotézou je, že anatomické poškození zjištěné ultrasonografií plic významně koreluje s parametry plicních funkčních testů.

Cíle

1. Porovnat vlastnosti tuhosti plicního parenchymu, měřené in vivo ultrazvukem plic integrovaným s elastografií povrchových vln, napříč třemi různými skupinami subjektů: jedna skupina se stanovenou diagnózou CHOPN nebo fibrózy, jedna skupina bez chronických plicních onemocnění, ale s vysokým rizikem rozvíjející se CHOPN (tj. aktivní kuřáci nebo bývalí kuřáci) a jedna skupina zdravých nekuřáků.
2. Ověřit možné korelace vlastností tuhosti plicního parenchymu, měřených deformační elastografií povrchových vln, s testy funkce plic.

Studovat design

Jednocentrová experimentální diagnostická studie, žádný zisk a nezahrnující léky.

Nastavení

Studie bude provedena a dokončena na jednotce interní medicíny a kritické subakutní péče v parmské univerzitní nemocnici v Itálii. Jednotka je velký interní areál (100 lůžek pro hospitalizované pacienty) určený pro péči o starší pacienty. Jeho součástí je i ambulantní část, kde jsou k dispozici prostředky pro diagnostiku ultrazvukem a spirometrií. Do studie budou zapojeni jak hospitalizovaní, tak ambulantní pacienti.

Studijní populace

Zapsáno bude sto třicet osm účastníků (46 na skupinu). Skupina CHOPN/fibrózy musí mít anamnestický záznam chronického respiračního onemocnění (CHOPN nebo ILD), potvrzený nedávnými zobrazovacími a/nebo spirometrickými nálezy. „Vysoce riziková“ skupina musí být složena z aktivních kuřáků nebo bývalých kuřáků s významnou expozicí ne delší než 5 let a vysokým rizikem CHOPN podle GOLD Guidelines 2019. "Zdravá" skupina nikdy nekouřila a neměla žádné záznamy o chronických respiračních onemocněních. Vyloučeni budou všichni jedinci s akutním respiračním selháním, které neumožňuje podstoupit studijní procedury, kognitivní poruchou nebo demencí, těžkou pohyblivostí, závažným neuromuskulárním onemocněním, závažným srdečním selháním, závažným onemocněním ledvin nebo jater, rakovinou nebo nedodržováním studijních postupů (kritéria pro vyloučení společné pro všechny skupiny).

Velikost vzorku je stanovena na 138 účastníků (46 na skupinu) na základě pokusného výpočtu předpokládajícího noninferioritu plicní elastografie ve srovnání se spirometrií (citlivost ne nižší než 10 %) při detekci CHOPN nebo ILD (alfa=0,05, přesnost 5%). Přesný výpočet velikosti vzorku však není možný kvůli naprosté absenci klinických údajů o diagnostické relevanci elastografie u CHOPN.

Studijní postupy

Účastníci budou zařazováni buď na hospitalizaci, nebo ambulantně, za předpokladu, že splní všechna zařazovací kritéria pro příslušnou skupinu a nesplní žádné z vylučovacích kritérií. Přihlašování dobrovolníků bude podpořeno i využíváním letáků a vyhlášek.

Po získání písemného informovaného souhlasu a souhlasu se správou osobních údajů (podle nařízení Evropské unie GDPR 2016/679) budou všichni účastníci hodnoceni personálním lékařem shromažďujícím osobní anamnézu a základní klinická data, pokud jsou k dispozici. Shromážděná data budou zahrnovat věk, přítomnost nebo nepřítomnost respiračních onemocnění (zejména CHOPN a ILD), komorbidity, chronickou medikamentózní léčbu, nejnovější laboratorní testy, zprávy o posledních zobrazovacích vyšetřeních hrudníku, zprávy o nejnovějších testech plicních funkcí. Kuřácké návyky budou pečlivě posouzeny, se zvláštní pozorností na načasování návyku a množství cigaret.

Testy funkce plic budou poté provedeny podle standardních a mezinárodně uznávaných protokolů (American Association for Respiratory Care 1996) pomocí spirometru Carefusion MSC Body. Hodnotit se bude zejména FEV1 a Tiffeneau Index (FEV1/FVC).

Ultrazvuk plic pak provede ošetřující lékař pomocí ultrazvukového systému Esaote Mylab Seven (Esaote, Genova, Itálie), vybaveného modulem deformační elastografie ElaXto©. Vyšetření budou všechna prováděna pomocí konvexní 3,5-5 mHz sondy, s účastníkem vsedě a vyšetřujícím za ním.

Nejprve lékař provede rutinní ultrazvuk plic v B-módu a prozkoumá obě plíce, aby vyloučil další onemocnění, která by mohla ovlivnit plicní a hrudní poddajnost a elasticitu plicního parenchymu. Poté lékař aktivuje elastografický modul a provede malé stlačení konvexní sondy zápěstím podle ultrazvukového detektoru, aby získal elastografické snímky vhodné pro barevnou analýzu. Elastografické snímky jsou ve skutečnosti složeny z mixu červené, zelené a modré barvy, jejichž kombinace je výrazem tuhosti vyšetřovaného parenchymu. Vyšetřující provede systematické bilaterální skenování, počínaje zadními oblastmi plic, dvěma mezižeberními prostory nad bránicí, a pořídí dva snímky pro každou stranu, bazální a apikální. Vyšetřující se poté přesune do laterálních oblastí plic, k základně bezpečnostního trojúhelníku, pořídí další dva snímky, bazální a apikální, a nakonec do předních oblastí plic, ve třetím mezižeberním prostoru na střední klavikulární čáře na pravé straně a na druhém mezižeberním prostoru na střední klavikulární čáře na levé straně (aby se zabránilo srdeční oblasti), pořízení dalších dvou snímků, bazálního a apikálního, pro celkem 12 skenů na účastníka.

Elastografické snímky budou archivovány na ultrazvukovém systému a následně analyzovány v následném zpracování na specifickém ultrazvukovém softwaru ElaXto©. Prostřednictvím tohoto softwaru je možné kvalitativně měřit procento elasticity a tuhosti tkáně.

Pro každý snímek bude měřeno procento tuhosti s prahem tuhosti nastaveným na 20 % ve třech oblastech zájmu pomocí ručního trasování:

• Celková plocha prozkoumaného plicního parenchymu (s výjimkou podkožní a svalové tkáně umístěné nad pleurální linií);
• Povrchová polovina plicního parenchymu prozkoumala oblast (do přibližně 3-4 cm pod pleurální linií);
• Hluboká polovina plicního parenchymu zkoumaná oblast (od 3-4 cm hloubky až po spodní hranici obrazu).

Použití tří různých měření tuhosti pro každý snímek zajišťuje zvýraznění celkové tuhosti zkoumaného plicního parenchymu, stejně jako potenciální regionální rozdíly mezi povrchovým a hlubokým plicním plánem. Ve skutečnosti se očekává, že CHOPN bude zahrnovat hlavně hlubší části plicního parenchymu, což je v podstatě onemocnění malých dýchacích cest, zatímco ILD se očekává hlavně v povrchových plánech plicního parenchymu (subpleurální fibróza). Pro každý snímek bude získán kvalitativní index pružnosti a kvantitativní index tuhosti.

Všechna vyšetření účastníků budou provedena ve stejný den.

Statistická analýza

Data budou vyjádřena jako medián a mezikvartilní rozmezí nebo průměr plus/minus směrodatná odchylka podle rozdělení proměnných. Parametry elastografie budou porovnány napříč třemi studijními skupinami pomocí ANCOVA a Bonferroniho testu. Korelace mezi spirometrickými a elastografickými parametry budou hodnoceny pomocí Pearsonova korelačního indexu.

Etické problémy

Spirometrie a elastosonografie jsou dvě bezpečná vyšetření, která pro účastníky nepředstavují žádné specifické riziko. Všechny postupy se budou řídit zásadami Správné klinické praxe a Helsinské deklarace. S údaji bude nakládáno v souladu s platnou legislativou Evropské unie.