Elastrossonografia Pulmonar no Diagnóstico e Estratificação da DPOC e Fibrose (ELAS-P-1)

Introdução

A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) é uma doença respiratória comum caracterizada por limitação irreversível do fluxo aéreo expiratório com hiperinsuflação brônquica e aprisionamento de ar, causando redução da complacência pulmonar e torácica, caracterizada por inflamação crônica com destruição enfisematosa dos pulmões (GOLD Guidelines 2019; Singh P et al 2019; Bagdonas E et al 2015).

Na última década, a ultrassonografia pulmonar (LUS) à beira do leito ganhou popularidade rapidamente para o diagnóstico diferencial de doenças respiratórias, especialmente no cenário agudo, por sua precisão, repetibilidade, rapidez e versatilidade que a tornam a ferramenta diagnóstica ideal na medicina interna e ambiente geriátrico (Ticinesi A et al 2019).

A DPOC não está associada a nenhum sinal específico ao LUS, pelo que, num contexto de exacerbação aguda com insuficiência respiratória, permanece um diagnóstico de exclusão (Lichtenstein D 2015). Em vez disso, os testes de função pulmonar (ou seja, espirometria) são considerados o teste padrão-ouro para detecção de DPOC (GOLD Guidelines 2019).

No entanto, a espirometria sofre de alguns limites, sendo o principal a dependência da cooperação do sujeito, pois durante o teste é necessário realizar uma correta manobra expiratória forçada com padrões de aceitabilidade restritos (American Thoracic Society 1991; American Toracic Society 1995). Como tal, não pode ser realizado em pacientes com comprometimento cognitivo e físico grave. Além disso, a espirometria é contra-indicada em muitas condições que podem ser agravadas pelo esforço (i.e. estado cardiovascular instável, infarto do miocárdio recente, embolia pulmonar e outros) (American Association for Respiratory Care 1996). Métodos alternativos de identificação de DPOC e estratificação de seu risco na prática clínica são, portanto, altamente desejáveis, mas indisponíveis até o momento.

A doença pulmonar intersticial (DPI) representa uma ampla gama de patologias pulmonares caracterizadas por deposição de tecido conjuntivo e remodelamento fibroso dos pulmões, causando uma perda grave e progressiva da função respiratória (Meyer KC 2017). A tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) é considerada atualmente o padrão ouro no diagnóstico e acompanhamento da DPI, mas, em sua utilização, é necessário considerar a exposição à radiação ionizante (a dose cumulativa para cada exame é estimada em torno de 7mSv, equivalente a dois anos de exposição solar), o que pode afetar a repetibilidade do exame, o alto custo e a indisponibilidade em muitos hospitais.

Além disso, devido ao envolvimento alveolar principal na DPI, o LUS pode mostrar um número variável de linhas B, mesmo que este seja um artefato inespecífico comum a outras condições pulmonares patológicas (ou seja, insuficiência cardíaca com edema pulmonar e síndrome do desconforto respiratório agudo) e um espessamento da linha pleural superior a 3 mm (Wohlgenannt S et al 2001).

As bases fisiopatológicas da DPOC e da DPI permitem supor que o parênquima pulmonar desses pacientes é mais rígido que o normal, mas ferramentas fáceis para medir a rigidez do parênquima pulmonar in vivo ainda faltam na prática clínica.

A elastografia é uma ferramenta diagnóstica não invasiva, complementar à ultrassonografia, que avalia em tempo real o grau de elasticidade do parênquima, avaliando as propriedades mecânicas do tecido (Gennisson JL et al 2013). Atualmente, essa técnica é amplamente utilizada para estudar a fibrose hepática e caracterizar nódulos e lesões suspeitas de mama, tireoide, rim e próstata (Gennisson JL et al 2013).

Atualmente, apenas um estudo (Zhang X et al 2019) considerou o papel da elastografia de onda de superfície na medição das propriedades elásticas do tecido pulmonar superficial em pacientes com DPI, mas não há estudos sobre sua aplicação na DPOC para fins de diagnóstico ou para estratificando o risco de aparecimento da doença em fumantes.

O objetivo deste estudo é avaliar a aplicabilidade da elastografia por estiramento, integrada ao USP, na avaliação do risco e diagnóstico de DPOC e DPI.

hipótese de estudo

A principal hipótese do estudo é que o uso da elastografia por deformação por onda de superfície durante a execução de um exame de ultrassom de tórax é capaz de diferenciar indivíduos com DPOC ou DPI de indivíduos sem doenças respiratórias, documentando diferentes propriedades de rigidez dos pulmões. Outra hipótese é que os pulmões de fumantes ativos ou ex-fumantes com longa exposição à fumaça apresentam um padrão de rigidez diferente dos pulmões de não fumantes saudáveis ​​em exames elastossonográficos. Por fim, outra hipótese é que o dano anatômico detectado pela ultrassonografia pulmonar está significativamente correlacionado com os parâmetros dos testes de função pulmonar.

Objetivos

1. Comparar as propriedades de rigidez do parênquima pulmonar, medidas in vivo por ultrassonografia pulmonar integrada com elastografia de tensão de onda de superfície, em três grupos diferentes de indivíduos: um grupo com diagnóstico estabelecido de DPOC ou fibrose, um grupo sem doenças pulmonares crônicas, mas com alto risco de desenvolver DPOC (ou seja, fumantes ativos ou ex-fumantes) e um grupo de não fumantes saudáveis.
2. Verificar as possíveis correlações das propriedades de rigidez do parênquima pulmonar, medidas pela elastografia de deformação por onda superficial, com testes de função pulmonar.

Design de estudo

Estudo diagnóstico experimental de centro único, sem fins lucrativos e sem uso de drogas.

Contexto

O estudo será realizado e concluído na Unidade de Medicina Interna e Cuidados Críticos Subagudos do Parma University-Hospital, Itália. A unidade é uma grande área de medicina interna (100 leitos para pacientes internados) dedicada ao atendimento de pacientes idosos. Também inclui uma área ambulatorial onde estão disponíveis recursos de diagnóstico por ultrassom e espirometria. Pacientes internados e ambulatoriais participarão do estudo.

População do estudo

Cento e trinta e oito participantes serão inscritos (46 por grupo). O grupo DPOC/fibrose deve ter registro anamnéstico de doença respiratória crônica (DPOC ou DPI), confirmado por exames de imagem e/ou espirométricos recentes. O grupo de "alto risco" deve ser composto por fumantes ativos ou ex-fumantes com exposição significativa não superior a 5 anos e alto risco de DPOC de acordo com as Diretrizes GOLD 2019. O grupo "saudável" nunca deve ter fumado e não ter histórico de doenças respiratórias crônicas. Serão excluídos todos os indivíduos com insuficiência respiratória aguda que não permita a realização dos procedimentos do estudo, comprometimento cognitivo ou demência, incapacidade grave de mobilidade, doenças neuromusculares graves, insuficiência cardíaca grave, doença renal ou hepática grave, câncer ou falta de conformidade com os procedimentos do estudo (critérios de exclusão comuns a todos os grupos).

O tamanho da amostra é definido em 138 participantes (46 por grupo) com base em um cálculo experimental supondo a não inferioridade da elastografia pulmonar em comparação com a espirometria (sensibilidade não inferior a 10%) na detecção de DPOC ou DPI (alfa = 0,05, precisão 5%). No entanto, um cálculo preciso do tamanho da amostra não é possível devido à completa ausência de dados clínicos sobre a relevância diagnóstica da elastografia na DPOC.

Procedimentos de estudo

Os participantes serão inscritos em regime de internamento ou ambulatório, desde que cumpram todos os critérios de inclusão para o respetivo grupo e que não tenham nenhum dos critérios de exclusão. A inscrição de voluntários será também suportada pela utilização de flyers e editais.

Depois de obter o consentimento informado por escrito e o consentimento para o gerenciamento de dados pessoais (de acordo com o Regulamento GDPR da União Europeia 2016/679), todos os participantes serão avaliados por um médico da equipe que coletará o histórico pessoal e os dados clínicos básicos, se disponíveis. Os dados coletados incluirão idade, presença ou ausência de doenças respiratórias (especialmente DPOC e DPI), comorbidades, tratamentos crônicos com medicamentos, exames laboratoriais mais recentes, relatórios dos exames de imagem do tórax mais recentes, relatórios dos testes de função pulmonar mais recentes. Os hábitos tabágicos serão avaliados criteriosamente, com especial atenção ao tempo de hábito e à quantidade de cigarros.

Os testes de função pulmonar serão então realizados seguindo protocolos padrão e internacionalmente reconhecidos (American Association for Respiratory Care 1996), usando um espirômetro Carefusion MSC Body. VEF1 e Índice de Tiffeneau (FEV1/FVC) serão particularmente avaliados.

A ultrassonografia pulmonar será então realizada por um médico da equipe, por meio de um sistema de ultrassom Esaote Mylab Seven (Esaote, Genova, Itália), equipado com o módulo de elastografia por deformação ElaXto©. Os exames serão todos realizados com sonda convexa de 3,5-5 mHz, com o participante sentado e o examinador atrás dele.

Primeiramente, o médico realizará uma ultrassonografia pulmonar em modo B de rotina, explorando ambos os pulmões para descartar outras doenças que possam influenciar a complacência pulmonar e torácica e a elasticidade do parênquima pulmonar. Em seguida, o médico irá ativar o módulo de elastografia e realizar pequenas compressões na sonda convexa com o punho, conforme detector de ultrassom, para obter imagens de elastografia adequadas para análise de cores. As imagens da elastografia são, na verdade, compostas por uma mistura de cores vermelho, verde e azul, cuja combinação expressa a rigidez do parênquima examinado. O examinador fará uma varredura bilateral sistemática, começando pelas áreas pulmonares posteriores, dois espaços intercostais acima do diafragma, e adquirindo duas imagens para cada lado, uma basal e outra apical. O examinador então se deslocará para as regiões laterais do pulmão, para a base do triângulo de segurança, adquirindo outras duas imagens, uma basal e outra apical, e finalmente para as regiões anteriores do pulmão, no terceiro espaço intercostal na linha hemiclavicular do lado direito e no segundo espaço intercostal na linha hemiclavicular do lado esquerdo (para evitar a área cardíaca), adquirindo outras duas imagens, uma basal e outra apical, totalizando 12 varreduras por participante.

As imagens de elastografia serão arquivadas em sistema de ultrassom e posteriormente analisadas em pós-processamento no software específico de ultrassom ElaXto©. Por meio desse software, é possível medir qualitativamente o percentual de elasticidade e rigidez do tecido.

Para cada imagem, a porcentagem de rigidez, com limite de rigidez definido em 20%, será medida em três áreas de interesse, usando o traço manual:

• A área total de parênquima pulmonar explorada (excluindo tecido subcutâneo e muscular localizado acima da linha pleural);
• Área explorada da metade superficial do parênquima pulmonar (até aproximadamente 3-4 cm abaixo da linha pleural);
• Área explorada da metade profunda do parênquima pulmonar (de 3-4 cm de profundidade até o limite inferior da imagem).

O uso de três medidas de rigidez diferentes para cada imagem garante destacar a rigidez geral do parênquima pulmonar explorado, bem como possíveis diferenças regionais entre os planos pulmonares superficial e profundo. De fato, espera-se que a DPOC envolva principalmente porções mais profundas do parênquima pulmonar, sendo basicamente uma doença das pequenas vias aéreas, enquanto a DPI deve envolver principalmente planos superficiais do parênquima pulmonar (fibrose subpleural). Para cada imagem, um índice qualitativo de elasticidade e um índice quantitativo de rigidez serão obtidos.

Todos os exames dos participantes serão realizados no mesmo dia.

Análise estatística

Os dados serão expressos como mediana e intervalo interquartílico ou média mais/menos desvio padrão, de acordo com a distribuição das variáveis. Parâmetros de elastografia serão comparados entre os três grupos de estudo por meio de ANCOVA e teste de Bonferroni. As correlações entre os parâmetros espirométricos e elastográficos serão avaliadas pelo índice de correlação de Pearson.

Problemas éticos

A espirometria e a elastossonografia são dois exames seguros, não implicando em nenhum risco específico para os participantes. Todos os procedimentos seguirão os princípios da Boa Prática Clínica e da Declaração de Helsinki. Os dados serão tratados em conformidade com a legislação da União Europeia em vigor.