Lungen-Elastrosonographie in Diagnose und Stratifizierung von COPD und Fibrose (ELAS-P-1)

Einführung

Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine häufige Atemwegserkrankung, die durch eine irreversible Einschränkung des exspiratorischen Luftstroms mit bronchialer Hyperinflation und Lufteinschlüssen gekennzeichnet ist, was zu einer Verringerung der pulmonalen und thorakalen Compliance führt, gekennzeichnet durch eine chronische Entzündung mit emphysematöser Zerstörung der Lunge (GOLD-Richtlinien 2019; Singh P et al. 2019; Bagdonas E et al. 2015).

In den letzten zehn Jahren hat die bettseitige Lungensonographie (LUS) für die Differentialdiagnose von Atemwegserkrankungen, insbesondere in der Akutsituation, schnell an Popularität gewonnen, da sie aufgrund ihrer Genauigkeit, Wiederholbarkeit, Schnelligkeit und Vielseitigkeit das ideale Diagnosewerkzeug in der Inneren Medizin und ist geriatrische Einstellung (Ticinesi A et al 2019).

Die COPD ist bei LUS mit keinem spezifischen Zeichen assoziiert, sodass sie im Kontext einer akuten Exazerbation mit respiratorischer Insuffizienz eine Ausschlussdiagnose bleibt (Lichtenstein D 2015). Stattdessen gelten Lungenfunktionstests (d. h. Spirometrie) als Goldstandard-Test zur COPD-Erkennung (GOLD-Richtlinien 2019).

Allerdings leidet die Spirometrie an einigen Grenzen, vor allem in ihrer Abhängigkeit von der Mitarbeit des Probanden, da während des Tests ein korrektes forciertes Exspirationsmanöver mit eingeschränkten Akzeptanzstandards durchgeführt werden muss (American Thoracic Society 1991; American Toracic Society 1995). Daher kann es bei Patienten mit schwerer kognitiver und körperlicher Beeinträchtigung nicht durchgeführt werden. Darüber hinaus ist die Spirometrie bei vielen Erkrankungen kontraindiziert, die durch die Anstrengung verschlimmert werden können (z. instabiler kardiovaskulärer Zustand, kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt, Lungenembolie und andere) (American Association for Respiratory Care 1996). Alternative Methoden zur Identifizierung von COPD und Risikostratifizierung in der klinischen Praxis sind daher sehr wünschenswert, aber bisher nicht verfügbar.

Die interstitielle Lungenerkrankung (ILD) stellt ein breites Spektrum von Lungenpathologien dar, die durch Bindegewebsablagerung und faserigen Umbau der Lunge gekennzeichnet sind und einen schweren und fortschreitenden Verlust der Atemfunktion verursachen (Meyer KC 2017). Die hochauflösende Computertomographie (HRCT) gilt derzeit als Goldstandard bei der Diagnose und Überwachung von ILD, aber bei ihrer Verwendung muss die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung berücksichtigt werden (die kumulative Dosis für jede Untersuchung wird auf etwa 7 mSv geschätzt, was zwei entspricht jahrelanger Sonneneinstrahlung), was die Wiederholbarkeit der Untersuchung, die hohen Kosten und die Nichtverfügbarkeit in vielen Krankenhäusern beeinträchtigen kann.

Darüber hinaus kann LUS aufgrund der hauptsächlichen alveolären Beteiligung bei ILD eine variable Anzahl von B-Linien zeigen, selbst wenn dies ein unspezifisches Artefakt ist, das anderen pathologischen Lungenerkrankungen gemeinsam ist (d. h. Herzinsuffizienz mit Lungenödem und akutem Atemnotsyndrom) und eine Verdickung der Pleuralinie von mehr als 3 mm (Wohlgenannt S et al 2001).

Die pathophysiologischen Grundlagen von COPD und ILD lassen vermuten, dass das Lungenparenchym dieser Patienten steifer ist als das normale, aber in der klinischen Praxis fehlen noch einfache Werkzeuge zur Messung der Lungenparenchymsteifigkeit in vivo.

Die Elastographie ist ein nicht-invasives diagnostisches Werkzeug, das die Sonographie ergänzt und in Echtzeit den Elastizitätsgrad des Parenchyms bewertet und die mechanischen Eigenschaften des Gewebes bewertet (Gennisson JL et al. 2013). Derzeit wird diese Technik häufig verwendet, um Leberfibrose zu untersuchen und verdächtige Knötchen und Läsionen von Brust, Schilddrüse, Niere und Prostata zu charakterisieren (Gennisson JL et al. 2013).

Derzeit hat nur eine Studie (Zhang X et al. 2019) die Rolle der Oberflächenwellen-Elastographie bei der Messung der elastischen Eigenschaften von oberflächlichem Lungengewebe bei Patienten mit ILD untersucht, aber es gibt keine Studien zu ihrer Anwendung bei COPD für diagnostische Zwecke oder für Stratifizierung des Risikos des Ausbruchs der Krankheit bei Rauchern.

Ziel dieser Studie ist es, die Anwendbarkeit der Dehnungs-Elastographie, integriert mit LUS, bei der Risikobewertung und Diagnose von COPD und ILD zu bewerten.

Studienhypothese

Die Haupthypothese der Studie ist, dass die Verwendung der Oberflächenwellen-Strain-Elastographie während der Durchführung einer Thorax-Ultraschalluntersuchung in der Lage ist, Patienten mit COPD oder ILD von Patienten ohne Atemwegserkrankungen zu unterscheiden, wodurch unterschiedliche Steifigkeitseigenschaften der Lunge dokumentiert werden. Eine andere Hypothese ist, dass die Lunge aktiver Raucher oder Ex-Raucher mit langer Rauchbelastung ein anderes Steifigkeitsmuster aufweist als die Lunge gesunder Nichtraucher bei elastosonographischen Untersuchungen. Schließlich besteht eine weitere Hypothese darin, dass die durch Ultraschall der Lunge festgestellten anatomischen Schäden signifikant mit Parametern von Lungenfunktionstests korrelieren.

Ziele

1. Vergleich der Steifheitseigenschaften des Lungenparenchyms, gemessen in vivo durch Lungenultraschall mit integrierter Oberflächenwellen-Dehnungs-Elastographie, über drei verschiedene Gruppen von Probanden hinweg: eine Gruppe mit gesicherter Diagnose von COPD oder Fibrose, eine Gruppe ohne chronische Lungenerkrankungen, aber mit hohem Risiko für entwickelnde COPD (d. h. aktive Raucher oder Ex-Raucher) und eine Gruppe gesunder Nichtraucher.
2. Überprüfung der möglichen Korrelationen der Steifigkeitseigenschaften des Lungenparenchyms, gemessen durch Oberflächenwellen-Dehnungs-Elastographie, mit Lungenfunktionstests.

Studiendesign

Monozentrische experimentelle diagnostische Studie, kein Gewinn und keine Medikamente.

Einstellung

Die Studie wird an der Abteilung für Innere Medizin und subakute Intensivpflege des Universitätskrankenhauses Parma, Italien, durchgeführt und abgeschlossen. Die Abteilung ist ein großer internistischer Bereich (100 Betten für stationäre Patienten), der sich der Versorgung älterer Patienten widmet. Es umfasst auch einen ambulanten Bereich, in dem Ultraschall- und Spirometrie-Diagnoseressourcen verfügbar sind. An der Studie werden sowohl stationäre als auch ambulante Patienten beteiligt sein.

Studienpopulation

Einhundertachtunddreißig Teilnehmer werden eingeschrieben sein (46 pro Gruppe). Die COPD/Fibrose-Gruppe muss über eine anamnestische Aufzeichnung einer chronischen Atemwegserkrankung (COPD oder ILD) verfügen, die durch aktuelle bildgebende und/oder spirometrische Befunde bestätigt wurde. Die Gruppe „hohes Risiko“ muss sich aus aktiven Rauchern oder Ex-Rauchern mit signifikanter Exposition seit nicht mehr als 5 Jahren und hohem COPD-Risiko gemäß den GOLD-Richtlinien 2019 zusammensetzen. Die „gesunde“ Gruppe muss nie geraucht haben und keine Aufzeichnungen über chronische Atemwegserkrankungen haben. Ausgeschlossen werden alle Probanden mit akuter respiratorischer Insuffizienz, die Studienverfahren nicht zulassen, kognitiver Beeinträchtigung oder Demenz, schwerer Mobilitätseinschränkung, schweren neuromuskulären Erkrankungen, schwerer Herzinsuffizienz, schwerer Nieren- oder Lebererkrankung, Krebs oder mangelnder Compliance mit Studienverfahren (Ausschlusskriterien). allen Gruppen gemeinsam).

Die Stichprobengröße wird auf 138 Teilnehmer (46 pro Gruppe) festgelegt, basierend auf einer versuchsweisen Berechnung, die die Nichtunterlegenheit der Lungen-Elastographie im Vergleich zur Spirometrie (Sensitivität nicht unter 10 %) beim Nachweis von COPD oder ILD (Alpha = 0,05, Genauigkeit 5 %). Eine genaue Fallzahlberechnung ist jedoch aufgrund des völligen Fehlens klinischer Daten zur diagnostischen Relevanz der Elastographie bei COPD nicht möglich.

Studienablauf

Die Teilnehmer werden entweder stationär oder ambulant aufgenommen, sofern sie alle Einschlusskriterien für die jeweilige Gruppe erfüllen und keines der Ausschlusskriterien vorliegt. Die Einschreibung von Freiwilligen wird auch durch den Einsatz von Flyern und öffentlichen Aushängen unterstützt.

Nach Einholung einer schriftlichen Einverständniserklärung und Zustimmung zur Verwaltung personenbezogener Daten (gemäß der EU-DSGVO-Verordnung 2016/679) werden alle Teilnehmer von einem Betriebsarzt untersucht, der die persönliche Vorgeschichte und grundlegende klinische Daten, falls verfügbar, sammelt. Zu den gesammelten Daten gehören Alter, Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Atemwegserkrankungen (insbesondere COPD und ILD), Komorbiditäten, chronische medikamentöse Behandlungen, neueste Labortests, Berichte über die neuesten bildgebenden Untersuchungen des Brustkorbs, Berichte über die neuesten Lungenfunktionstests. Die Rauchgewohnheiten werden sorgfältig bewertet, wobei besonderes Augenmerk auf den Zeitpunkt der Gewohnheit und die Menge der Zigaretten gelegt wird.

Lungenfunktionstests werden dann gemäß standardisierten und international anerkannten Protokollen (American Association for Respiratory Care 1996) unter Verwendung eines Carefusion MSC Body Spirometers durchgeführt. FEV1 und Tiffeneau-Index (FEV1/FVC) werden besonders bewertet.

Anschließend wird von einem angestellten Arzt ein Lungenultraschall mit einem Esaote Mylab Seven Ultraschallsystem (Esaote, Genua, Italien) durchgeführt, das mit dem Dehnungs-Elastographie-Modul ElaXto© ausgestattet ist. Die Untersuchungen werden alle mit einer konvexen 3,5-5 mHz-Sonde durchgeführt, wobei der Teilnehmer in sitzender Position und der Untersucher hinter ihm oder ihr steht.

Zunächst führt der Arzt einen routinemäßigen B-Mode-Lungenultraschall durch, bei dem beide Lungen untersucht werden, um andere Erkrankungen auszuschließen, die die pulmonale und thorakale Compliance und die Elastizität des Lungenparenchyms beeinflussen könnten. Dann aktiviert der Arzt das Elastographiemodul und führt gemäß dem Ultraschalldetektor mit dem Handgelenk kleine Kompressionen an der konvexen Sonde durch, um Elastographiebilder zu erhalten, die für die Farbanalyse geeignet sind. Elastographiebilder setzen sich nämlich aus einer Mischung roter, grüner und blauer Farben zusammen, deren Kombination Ausdruck der Steifheit des untersuchten Parenchyms ist. Der Untersucher führt einen systematischen bilateralen Scan durch, beginnend mit den hinteren Lungenbereichen, zwei Interkostalräumen über dem Zwerchfell, und nimmt zwei Bilder für jede Seite auf, ein basales und ein apikales. Der Untersucher bewegt sich dann zu den seitlichen Lungenregionen, zur Basis des Sicherheitsdreiecks, nimmt zwei weitere Bilder auf, ein basales und ein apikales, und schließlich zu den vorderen Lungenregionen am dritten Interkostalraum auf der Mittelklavikularlinie auf der rechten Seite und am zweiten Interkostalraum auf der Mittelklavikularlinie auf der linken Seite (um den Herzbereich zu vermeiden), wobei zwei weitere Bilder, ein basales und ein apikales, für insgesamt 12 Scans pro Teilnehmer aufgenommen werden.

Elastographiebilder werden auf einem Ultraschallsystem archiviert und anschließend in der Nachbearbeitung mit der spezifischen Ultraschallsoftware ElaXto© analysiert. Durch diese Software ist es möglich, den Prozentsatz der Gewebeelastizität und -steifheit qualitativ zu messen.

Für jedes Bild wird der Prozentsatz der Steifheit mit einem auf 20 % festgelegten Steifheitsschwellenwert in drei interessierenden Bereichen mithilfe der manuellen Spur gemessen:

• Die Gesamtfläche des untersuchten Lungenparenchyms (ohne subkutanes und Muskelgewebe oberhalb der Pleuralinie);
• Die oberflächliche Hälfte des untersuchten Bereichs des Lungenparenchyms (bis ungefähr 3–4 cm unter der Pleuralinie);
• Die tiefe Hälfte des untersuchten Bereichs des Lungenparenchyms (von 3-4 cm Tiefe bis zur unteren Grenze des Bildes).

Die Verwendung von drei verschiedenen Steifigkeitsmaßen für jedes Bild stellt sicher, dass die Gesamtsteifigkeit des untersuchten Lungenparenchyms sowie mögliche regionale Unterschiede zwischen den oberflächlichen und den tiefen Lungenplänen hervorgehoben werden. Tatsächlich wird erwartet, dass COPD hauptsächlich tiefere Teile des Lungenparenchyms betrifft, da es im Grunde eine Erkrankung der kleinen Atemwege ist, während erwartet wird, dass ILD hauptsächlich oberflächliche Pläne des Lungenparenchyms (subpleurale Fibrose) betrifft. Für jedes Bild wird ein qualitativer Elastizitätsindex und ein quantitativer Steifheitsindex erhalten.

Alle Untersuchungen der Teilnehmer werden am selben Tag durchgeführt.

statistische Analyse

Die Daten werden je nach variabler Verteilung als Median und Interquartilbereich oder mittlere Plus-/Minus-Standardabweichung ausgedrückt. Die Elastographieparameter werden in den drei Studiengruppen mittels ANCOVA- und Bonferroni-Test verglichen. Die Korrelationen zwischen spirometrischen und elastographischen Parametern werden mit dem Pearson-Korrelationsindex bewertet.

Ethische Fragen

Spirometrie und Elastosonographie sind zwei sichere Untersuchungen, die kein besonderes Risiko für die Teilnehmer bedeuten. Alle Verfahren folgen den Grundsätzen der Guten Klinischen Praxis und der Deklaration von Helsinki. Die Daten werden in Übereinstimmung mit den geltenden Rechtsvorschriften der Europäischen Union behandelt.