Elastrosonografia płuc w diagnostyce i stratyfikacji POChP i zwłóknienia (ELAS-P-1)

Wstęp

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) jest częstą chorobą układu oddechowego, charakteryzującą się nieodwracalnym ograniczeniem przepływu powietrza wydechowego z hiperinflacją oskrzeli i uwięzieniem powietrza, powodującą zmniejszenie podatności płuc i klatki piersiowej, charakteryzującą się przewlekłym stanem zapalnym z rozedmowym zniszczeniem płuc (GOLD Guidelines 2019; Singh P i wsp. 2019; Bagdonas E i wsp. 2015).

W ostatniej dekadzie przyłóżkowa ultrasonografia płuc (LUS) szybko zyskała popularność w diagnostyce różnicowej chorób układu oddechowego, zwłaszcza w stanach ostrych, ze względu na swoją dokładność, powtarzalność, szybkość i wszechstronność, które czynią ją idealnym narzędziem diagnostycznym w chorobach wewnętrznych i ustawienie geriatryczne (Ticinesi A i in. 2019).

POChP nie wiąże się z żadnym specyficznym objawem w LUS, więc w kontekście ostrego zaostrzenia z niewydolnością oddechową pozostaje rozpoznaniem wykluczającym (Lichtenstein D 2015). Zamiast tego testy czynnościowe płuc (tj. spirometria) są uważane za złoty standard w wykrywaniu POChP (GOLD Guidelines 2019).

Spirometria ma jednak pewne ograniczenia, z których głównym jest jej zależność od współpracy badanego, ponieważ w trakcie badania konieczne jest wykonanie prawidłowego wymuszonego manewru wydechowego z ograniczonymi standardami akceptowalności (American Thoracic Society 1991; American Toracic Society 1995). W związku z tym nie może być wykonywana u pacjentów z poważnymi zaburzeniami poznawczymi i fizycznymi. Ponadto spirometria jest przeciwwskazana w wielu stanach, które mogą ulec pogorszeniu pod wpływem wysiłku (np. niestabilny stan układu sercowo-naczyniowego, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, zatorowość płucna i inne) (American Association for Respiratory Care 1996). Alternatywne metody identyfikacji POChP i stratyfikacji ryzyka jej wystąpienia w praktyce klinicznej są więc wysoce pożądane, ale jak dotąd niedostępne.

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) reprezentuje szeroki zakres patologii płuc charakteryzujących się odkładaniem się tkanki łącznej i przebudową włóknistą płuc, powodując ciężką i postępującą utratę funkcji oddechowych (Meyer KC 2017). Tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości (HRCT) jest obecnie uważana za złoty standard w diagnostyce i monitorowaniu ILD, jednak przy jej stosowaniu należy wziąć pod uwagę ekspozycję na promieniowanie jonizujące (dawka skumulowana dla każdego badania szacowana jest na około 7 mSv, co odpowiada dwóm lata ekspozycji na światło słoneczne), co może wpłynąć na powtarzalność badania, wysokie koszty i niedostępność w wielu szpitalach.

Ponadto, z powodu zajęcia głównych pęcherzyków płucnych w ILD, LUS może wykazywać zmienną liczbę linii B, nawet jeśli jest to niespecyficzny artefakt wspólny dla innych patologicznych stanów płuc (tj. niewydolność serca z obrzękiem płuc i zespołem ostrej niewydolności oddechowej) oraz pogrubienie linii opłucnej większe niż 3 mm (Wohlgenannt S i in. 2001).

Podstawy patofizjologiczne POChP i ILD pozwalają przypuszczać, że miąższ płuca tych pacjentów jest sztywniejszy niż prawidłowy, jednak w praktyce klinicznej wciąż brakuje prostych narzędzi do pomiaru sztywności miąższu płucnego in vivo.

Elastografia jest nieinwazyjnym narzędziem diagnostycznym, uzupełniającym ultrasonografię, oceniającym w czasie rzeczywistym stopień elastyczności miąższu, oceniając właściwości mechaniczne tkanki (Gennisson JL i in. 2013). Obecnie technika ta jest szeroko stosowana do badania zwłóknienia wątroby i charakteryzowania podejrzanych guzków i zmian chorobowych w piersiach, tarczycy, nerkach i prostacie (Gennisson JL i in. 2013).

Obecnie tylko jedno badanie (Zhang X i wsp. 2019) rozważało rolę elastografii fal powierzchniowych w pomiarach właściwości sprężystych powierzchownej tkanki płuc u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc, ale nie ma badań dotyczących jej zastosowania w POChP do celów diagnostycznych lub stratyfikację ryzyka wystąpienia choroby u palaczy.

Celem pracy jest ocena przydatności elastografii odkształceniowej zintegrowanej z LUS w ocenie ryzyka i diagnostyce POChP i ILD.

Hipoteza badawcza

Główną hipotezą pracy jest to, że zastosowanie elastografii fali powierzchniowej podczas wykonywania badania ultrasonograficznego klatki piersiowej jest w stanie odróżnić osoby cierpiące na POChP lub ILD od osób bez chorób układu oddechowego, dokumentujących różne właściwości sztywności płuc. Inną hipotezą jest to, że płuca aktywnych palaczy lub byłych palaczy z długim narażeniem na dym tytoniowy wykazują w badaniu elastosonograficznym inny wzorzec sztywności niż płuca zdrowych osób niepalących. Wreszcie, kolejna hipoteza głosi, że anatomiczne uszkodzenia wykryte w badaniu ultrasonograficznym płuc są istotnie skorelowane z parametrami badań czynnościowych płuc.

Cele

1. Porównanie właściwości sztywności miąższu płucnego, mierzonych in vivo za pomocą ultrasonografii płuc połączonej z elastografią odkształcenia fali powierzchniowej, w trzech różnych grupach osób: jedna grupa z ustalonym rozpoznaniem POChP lub zwłóknienia, jedna grupa bez przewlekłych chorób płuc, ale z wysokim ryzykiem z rozwiniętą POChP (tj. czynni palacze lub byli palacze) oraz jedna grupa zdrowych osób niepalących.
2. Zweryfikowanie możliwych korelacji właściwości sztywności miąższu płucnego, mierzonych elastografią odkształceniową fali powierzchniowej, z testami czynnościowymi płuc.

Projekt badania

Jednoośrodkowe eksperymentalne badanie diagnostyczne, bez zysku i bez użycia leków.

Ustawienie

Badanie zostanie przeprowadzone i zakończone na oddziale chorób wewnętrznych i intensywnej opieki podostrej Szpitala Uniwersyteckiego w Parmie we Włoszech. Oddział to duży obszar chorób wewnętrznych (100 łóżek dla pacjentów szpitalnych) przeznaczony do opieki nad starszymi pacjentami. Obejmuje również ambulatorium, w którym dostępne są środki do diagnostyki ultrasonograficznej i spirometrycznej. W badaniu wezmą udział zarówno pacjenci hospitalizowani, jak i ambulatoryjni.

Badana populacja

Zarejestrowanych zostanie stu trzydziestu ośmiu uczestników (46 na grupę). Grupa POChP/zwłóknienia musi mieć anamnestyczny zapis przewlekłej choroby układu oddechowego (POChP lub ILD), potwierdzony ostatnimi wynikami badań obrazowych i/lub spirometrycznych. Grupa „wysokiego ryzyka” musi składać się z aktywnych palaczy lub byłych palaczy ze znacznym narażeniem sięgającym nie więcej niż 5 lat i wysokim ryzykiem POChP zgodnie z wytycznymi GOLD 2019. Grupa „zdrowa” musiała nigdy nie palić i nie mieć żadnych zapisów dotyczących przewlekłych chorób układu oddechowego. Wykluczeni zostaną wszyscy pacjenci z ostrą niewydolnością oddechową uniemożliwiającą poddanie się procedurom badawczym, upośledzeniem funkcji poznawczych lub demencją, poważną niepełnosprawnością ruchową, ciężkimi chorobami nerwowo-mięśniowymi, ciężką niewydolnością serca, ciężką chorobą nerek lub wątroby, rakiem lub nieprzestrzeganiem procedur badania (kryteria wykluczenia wspólne dla wszystkich grup).

Liczebność próby ustalono na 138 uczestników (46 na grupę) na podstawie kuszącej kalkulacji zakładającej równoważność elastografii płuc w porównaniu ze spirometrią (czułość nie mniejsza niż 10%) w wykrywaniu POChP lub ILD (alfa=0,05, dokładność 5%). Dokładne obliczenie liczebności próby nie jest jednak możliwe ze względu na całkowity brak danych klinicznych dotyczących przydatności diagnostycznej elastografii w POChP.

Procedury studiów

Uczestnicy zostaną zapisani na zasadzie hospitalizacji lub ambulatoryjnej, pod warunkiem, że spełnią wszystkie kryteria włączenia dla danej grupy i nie spełniają żadnego z kryteriów wykluczenia. Rekrutacja wolontariuszy będzie również wspierana za pomocą ulotek i ogłoszeń publicznych.

Po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody i zgody na zarządzanie danymi osobowymi (zgodnie z Rozporządzeniem Unii Europejskiej RODO 2016/679) wszyscy uczestnicy zostaną poddani ocenie przez lekarza personelu, który zbierze historię osobistą i podstawowe dane kliniczne, jeśli są dostępne. Zgromadzone dane będą obejmować wiek, obecność lub brak chorób układu oddechowego (zwłaszcza POChP i śródmiąższową chorobę płuc), choroby współistniejące, przewlekłe leczenie farmakologiczne, ostatnie badania laboratoryjne, raporty z ostatnich badań obrazowych klatki piersiowej, raporty z ostatnich badań czynnościowych płuc. Nawyki związane z paleniem zostaną dokładnie ocenione, ze szczególnym uwzględnieniem czasu pojawienia się nałogu i ilości papierosów.

Badania czynności płuc zostaną następnie przeprowadzone zgodnie ze standardowymi i uznanymi na całym świecie protokołami (Amerykańskie Stowarzyszenie Opieki Oddechowej 1996), przy użyciu spirometru Carefusion MSC Body. Szczególnie oceniane będą FEV1 i wskaźnik Tiffeneau (FEV1/FVC).

USG płuc zostanie następnie wykonane przez lekarza pracowniczego za pomocą systemu ultrasonograficznego Esaote Mylab Seven (Esaote, Genua, Włochy), wyposażonego w moduł elastografii odkształceniowej ElaXto©. Wszystkie badania będą wykonywane sondą konweksową 3,5-5 mHz, w pozycji siedzącej, a egzaminator za nim.

Najpierw lekarz wykona rutynowe USG płuc w trybie B, badając oba płuca, aby wykluczyć inne choroby, które mogą wpływać na podatność płuc i klatki piersiowej oraz elastyczność miąższu płucnego. Następnie lekarz uruchomi moduł elastograficzny i wykona niewielkie uciski nadgarstkiem na sondzie wypukłej, zgodnie z detektorem ultradźwięków, aby uzyskać obrazy elastograficzne odpowiednie do analizy kolorystycznej. Obrazy elastograficzne składają się bowiem z mieszanki barw czerwonej, zielonej i niebieskiej, których połączenie jest wyrazem sztywności badanego miąższu. Badający przeprowadzi systematyczne obustronne skanowanie, rozpoczynając od tylnych obszarów płuc, dwóch przestrzeni międzyżebrowych nad przeponą i uzyska dwa obrazy z każdej strony, jeden podstawowy i jeden wierzchołkowy. Następnie badający przejdzie do bocznych okolic płuca, do podstawy trójkąta bezpieczeństwa, uzyskując kolejne dwa obrazy, podstawowy i wierzchołkowy, a na koniec do przednich okolic płuca, w trzeciej przestrzeni międzyżebrowej na linii środkowo-obojczykowej na po stronie prawej i w drugiej przestrzeni międzyżebrowej na linii środkowo-obojczykowej po stronie lewej (aby ominąć okolice serca), pobierając kolejne dwa obrazy, podstawowy i wierzchołkowy, w sumie 12 skanów na uczestnika.

Obrazy elastograficzne zostaną zarchiwizowane w systemie ultrasonograficznym, a następnie poddane obróbce końcowej w specjalnym oprogramowaniu ultrasonograficznym ElaXto©. Dzięki temu oprogramowaniu możliwe jest jakościowe zmierzenie procentowej elastyczności i sztywności tkanki.

Dla każdego obrazu procent sztywności, z progiem sztywności ustawionym na 20%, zostanie zmierzony w trzech interesujących obszarach, za pomocą śledzenia ręcznego:

• Całkowita powierzchnia przebadanego miąższu płucnego (z wyłączeniem tkanki podskórnej i mięśniowej zlokalizowanej powyżej linii opłucnej);
• Powierzchowna połowa eksplorowanego miąższu płuca (do około 3-4 cm poniżej linii opłucnej);
• Obszar eksploracji głębokiej połowy miąższu płucnego (od 3-4 cm głębokości do dolnej granicy obrazu).

Zastosowanie trzech różnych miar sztywności dla każdego obrazu zapewnia podkreślenie ogólnej sztywności badanego miąższu płucnego, jak również potencjalnych różnic regionalnych między planami powierzchownymi i głębokimi. W rzeczywistości oczekuje się, że POChP będzie dotyczyła głównie głębszych części miąższu płuc, będąc w zasadzie chorobą małych dróg oddechowych, podczas gdy ILD obejmuje głównie powierzchowne plany miąższu płuc (zwłóknienie podopłucnowe). Dla każdego obrazu uzyskany zostanie jakościowy wskaźnik sprężystości oraz ilościowy wskaźnik sztywności.

Wszystkie badania uczestników zostaną przeprowadzone tego samego dnia.

Analiza statystyczna

Dane zostaną wyrażone jako mediana i rozstęp międzykwartylowy lub średnia plus/minus odchylenie standardowe, zgodnie z rozkładem zmiennych. Parametry elastografii zostaną porównane w trzech grupach badawczych za pomocą testu ANCOVA i testu Bonferroniego. Korelacje między parametrami spirometrycznymi i elastograficznymi zostaną ocenione za pomocą wskaźnika korelacji Pearsona.

Zagadnienia etyczne

Spirometria i elastosonografia to dwa bezpieczne badania, które nie wiążą się ze szczególnym ryzykiem dla uczestników. Wszystkie procedury będą zgodne z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej i Deklaracji Helsińskiej. Dane będą przetwarzane zgodnie z obowiązującymi przepisami Unii Europejskiej.