Longeleastrosonografie bij diagnose en stratificatie van COPD en fibrose (ELAS-P-1)

Invoering

Chronische obstructieve longziekte (COPD) is een veel voorkomende luchtwegaandoening die wordt gekenmerkt door onomkeerbare beperking van de expiratoire luchtstroom met bronchiale hyperinflatie en luchtinsluiting, waardoor de pulmonale en thoracale compliantie wordt verminderd, en wordt gekenmerkt door chronische ontsteking met emfyseemvernietiging van de longen (GOLD Guidelines 2019; Singh P et al. 2019; Bagdonas E et al. 2015).

In het afgelopen decennium heeft longechografie (LUS) aan het bed snel aan populariteit gewonnen voor de differentiële diagnose van luchtwegaandoeningen, vooral in de acute setting, vanwege de nauwkeurigheid, herhaalbaarheid, snelheid en veelzijdigheid die het tot het ideale diagnostische hulpmiddel maken in de interne geneeskunde en geriatrische setting (Ticinesi A et al 2019).

COPD wordt niet geassocieerd met een specifiek teken bij LUS, zodat het, in een context van acute exacerbatie met respiratoire insufficiëntie, een uitsluitingsdiagnose blijft (Lichtenstein D 2015). In plaats daarvan worden longfunctietesten (d.w.z. spirometrie) beschouwd als de gouden standaardtest voor COPD-detectie (GOLD Guidelines 2019).

Spirometrie heeft echter enkele beperkingen, waarvan de belangrijkste de afhankelijkheid is van de medewerking van de proefpersoon, omdat het tijdens de test noodzakelijk is om een ​​correcte expiratoire geforceerde manoeuvre uit te voeren met beperkte aanvaardbaarheidsnormen (American Thoracic Society 1991; American Toracic Society 1995). Als zodanig kan het niet worden uitgevoerd bij patiënten met ernstige cognitieve en fysieke beperkingen. Bovendien is spirometrie gecontra-indiceerd bij veel aandoeningen die kunnen verergeren door de inspanning (d.w.z. onstabiele cardiovasculaire status, recent myocardinfarct, longembolie en andere) (American Association for Respiratory Care 1996). Alternatieve methoden voor identificatie van COPD en stratificatie van het risico ervan in de klinische praktijk zijn dus zeer wenselijk, maar tot op heden niet beschikbaar.

Interstitiële longziekte (ILD) vertegenwoordigt een breed scala aan longpathologieën die worden gekenmerkt door afzetting van bindweefsel en fibreuze hermodellering van de longen, wat een ernstig en progressief verlies van de ademhalingsfunctie veroorzaakt (Meyer KC 2017). Computertomografie met hoge resolutie (HRCT) wordt momenteel beschouwd als de gouden standaard bij het diagnosticeren en bewaken van ILD, maar bij het gebruik ervan moet rekening worden gehouden met de blootstelling aan ioniserende straling (de cumulatieve dosis voor elk onderzoek wordt geschat op ongeveer 7 mSv, gelijk aan twee jaren blootstelling aan zonlicht), wat van invloed kan zijn op de herhaalbaarheid van het onderzoek, de hoge kosten en de onbeschikbaarheid in veel ziekenhuizen.

Bovendien kan LUS, vanwege de belangrijkste alveolaire betrokkenheid bij ILD, een variabel aantal B-lijnen vertonen, zelfs als dit een niet-specifiek artefact is dat veel voorkomt bij andere pathologische longaandoeningen (d.w.z. hartfalen met longoedeem en acute respiratory distress syndrome), en een verdikking van de pleurale lijn van meer dan 3 mm (Wohlgenannt S et al 2001).

De pathofysiologische basis van COPD en ILD laat toe om aan te nemen dat het longparenchym van deze patiënten stijver is dan het normale parenchym, maar eenvoudige hulpmiddelen om de stijfheid van het longparenchym in vivo te meten ontbreken nog in de klinische praktijk.

Elastografie is een niet-invasief diagnostisch hulpmiddel, complementair aan echografie, dat in realtime de parenchymale elasticiteitsgraad beoordeelt en de mechanische eigenschappen van het weefsel evalueert (Gennisson JL et al 2013). Momenteel wordt deze techniek veel gebruikt om leverfibrose te bestuderen en verdachte knobbeltjes en laesies van borst, schildklier, nier en prostaat te karakteriseren (Gennisson JL et al 2013).

Op dit moment is in slechts één studie (Zhang X et al 2019) gekeken naar de rol van oppervlaktegolf-elastografie bij het meten van de elastische eigenschappen van oppervlakkig longweefsel bij patiënten met ILD, maar er zijn geen studies over de toepassing ervan bij COPD voor diagnostische doeleinden of voor stratificatie van het risico op het ontstaan ​​van de ziekte bij rokers.

Het doel van deze studie is het evalueren van de toepasbaarheid van rek-elastografie, geïntegreerd met LUS, bij de beoordeling van het risico en de diagnose van COPD en ILD.

Bestudeer de hypothese

De hoofdhypothese van het onderzoek is dat het gebruik van oppervlaktegolfspanningselastografie tijdens de uitvoering van een echografisch onderzoek van de borstkas in staat is om proefpersonen die lijden aan COPD of ILD te onderscheiden van proefpersonen die geen luchtwegaandoeningen hebben, waarbij verschillende stijfheidseigenschappen van de longen worden gedocumenteerd. Een andere hypothese is dat de longen van actieve rokers of ex-rokers die langdurig aan rook zijn blootgesteld een ander stijfheidspatroon vertonen dan die van de longen van gezonde niet-rokers bij echografisch onderzoek. Ten slotte is een andere hypothese dat de anatomische schade die wordt gedetecteerd door longechografie significant gecorreleerd is met parameters van longfunctietesten.

Doelstellingen

1. Vergelijking van de stijfheidseigenschappen van longparenchym, in vivo gemeten door longechografie geïntegreerd met oppervlaktegolfspanningselastografie, bij drie verschillende groepen proefpersonen: een groep met een vastgestelde diagnose van COPD of fibrose, een groep zonder chronische longziekten maar met een hoog risico op ontwikkelende COPD (d.w.z. actieve rokers of ex-rokers), en een groep gezonde niet-rokers.
2. Om de mogelijke correlaties van stijfheidseigenschappen van longparenchym, zoals gemeten door oppervlaktegolfspanningselastografie, te verifiëren met longfunctietesten.

Studie ontwerp

Experimenteel diagnostisch onderzoek in één centrum, zonder winstoogmerk en zonder medicijnen.

Instelling

De studie zal worden uitgevoerd en voltooid op de afdeling Interne Geneeskunde en Kritieke Subacute Zorg van de Universiteit van Parma, Italië. De eenheid is een grote afdeling interne geneeskunde (100 bedden voor intramurale patiënten) die bestemd is voor de zorg voor oudere patiënten. Het omvat ook een polikliniek waar diagnostische hulpmiddelen voor echografie en spirometrie beschikbaar zijn. Zowel intramurale als poliklinische patiënten zullen bij het onderzoek worden betrokken.

Studie bevolking

Honderdachtendertig deelnemers zullen worden ingeschreven (46 per groep). De COPD/fibrosegroep moet een anamnestisch dossier hebben van chronische ademhalingsziekte (COPD of ILD), bevestigd door recente beeldvorming en/of spirometrische bevindingen. De groep "hoog risico" moet zijn samengesteld uit actieve rokers of ex-rokers met een significante blootstelling die teruggaat tot niet meer dan 5 jaar en een hoog risico op COPD volgens de GOLD-richtlijnen 2019. De "gezonde" groep moet nooit gerookt hebben en geen chronische aandoeningen van de luchtwegen hebben. Uitgesloten zijn alle proefpersonen met acute respiratoire insufficiëntie die geen studieprocedures mogen ondergaan, cognitieve stoornissen of dementie, ernstige mobiliteitshandicap, ernstige neuromusculaire aandoeningen, ernstig hartfalen, ernstige nier- of leverziekte, kanker of niet-naleving van studieprocedures (uitsluitingscriteria gemeenschappelijk voor alle groepen).

De steekproefomvang is vastgesteld op 138 deelnemers (46 per groep) op basis van een verleidelijke berekening die veronderstelt dat longelastografie niet minderwaardig is in vergelijking met spirometrie (gevoeligheid niet lager dan 10%) bij het opsporen van COPD of ILD (alfa=0,05, precisie 5%). Een nauwkeurige berekening van de steekproefomvang is echter niet mogelijk vanwege de volledige afwezigheid van klinische gegevens over de diagnostische relevantie van elastografie bij COPD.

Studie procedures

Deelnemers worden hetzij klinisch hetzij poliklinisch ingeschreven, op voorwaarde dat ze voldoen aan alle inclusiecriteria voor de betreffende groep en dat ze geen van de uitsluitingscriteria hebben. De inschrijving van vrijwilligers zal ook worden ondersteund door het gebruik van flyers en openbare mededelingen.

Na het verkrijgen van schriftelijke geïnformeerde toestemming en toestemming voor het beheer van persoonlijke gegevens (volgens de AVG-verordening van de Europese Unie 2016/679), zullen alle deelnemers worden geëvalueerd door een stafarts die persoonlijke geschiedenis en klinische basisgegevens verzamelt, indien beschikbaar. De verzamelde gegevens omvatten leeftijd, aan- of afwezigheid van luchtwegaandoeningen (vooral COPD en ILD), comorbiditeiten, chronische medicamenteuze behandelingen, meest recente laboratoriumtests, rapporten van de meest recente beeldvormingsonderzoeken van de borstkas, rapporten van de meest recente longfunctietests. Rookgewoonten worden zorgvuldig beoordeeld, met speciale aandacht voor de timing van de gewoonte en de hoeveelheid sigaretten.

Vervolgens worden longfunctietesten uitgevoerd volgens standaard en internationaal erkende protocollen (American Association for Respiratory Care 1996), met behulp van een Carefusion MSC Body-spirometer. FEV1 en Tiffeneau Index (FEV1/FVC) zullen met name worden beoordeeld.

Longecho zal dan worden uitgevoerd door een stafarts, door middel van een Esaote Mylab Seven echografiesysteem (Esaote, Genova, Italië), uitgerust met de rek-elastografiemodule ElaXto©. De onderzoeken worden allemaal uitgevoerd met een bolle 3,5-5 mHz sonde, met de deelnemer in zittende positie en de onderzoeker achter hem of haar.

Eerst zal de arts routinematig een B-modus longechografie uitvoeren, waarbij beide longen worden onderzocht om andere ziekten uit te sluiten die de pulmonale en thoracale compliantie en de elasticiteit van het longparenchym kunnen beïnvloeden. Vervolgens activeert de arts de elastografiemodule en voert hij kleine compressies uit op de convexe sonde met de pols, volgens de ultrasone detector, om elastografiebeelden te verkrijgen die geschikt zijn voor kleuranalyse. Elastografiebeelden zijn namelijk samengesteld uit een mix van rode, groene en blauwe kleuren, waarvan de combinatie een uitdrukking is van de stijfheid van het onderzochte parenchym. De onderzoeker voert een systematische bilaterale scan uit, beginnend bij de achterste longgebieden, twee intercostale ruimten boven het middenrif, en verkrijgt twee beelden voor elke zijde, een basale en een apicale. De onderzoeker gaat dan naar de laterale delen van de longen, naar de basis van de veiligheidsdriehoek, neemt twee andere beelden, een basale en een apicale, en uiteindelijk naar de voorste longdelen, in de derde intercostale ruimte op de mid-claviculaire lijn op de rechterkant en bij de tweede intercostale ruimte op de mid-claviculaire lijn aan de linkerkant (om het hartgebied te vermijden), waarbij twee andere afbeeldingen worden verkregen, een basale en een apicale, voor een totaal van 12 scans per deelnemer.

Elastografiebeelden worden gearchiveerd op het ultrasone systeem en vervolgens geanalyseerd in post-processing op de specifieke ultrasone software ElaXto©. Via deze software is het mogelijk om kwalitatief het percentage weefselelasticiteit en -stijfheid te meten.

Voor elke afbeelding wordt het percentage stijfheid, met een stijfheidsdrempel ingesteld op 20%, gemeten in drie interessegebieden, met behulp van de handmatige tracering:

• Het totale onderzochte gebied van longparenchym (exclusief subcutaan en spierweefsel boven de pleurale lijn);
• De oppervlakkige helft van het onderzochte gebied van het longparenchym (tot ongeveer 3-4 cm onder de pleurale lijn);
• De diepe helft van het onderzochte gebied van het longparenchym (van 3-4 cm diepte tot de ondergrens van het beeld).

Het gebruik van drie verschillende stijfheidsmetingen voor elk beeld zorgt ervoor dat de algehele stijfheid van het onderzochte longparenchym wordt benadrukt, evenals mogelijke regionale verschillen tussen de oppervlakkige en de diepe longplannen. In feite wordt verwacht dat COPD voornamelijk betrekking heeft op diepere delen van het longparenchym, in wezen een ziekte van de kleine luchtwegen, terwijl ILD naar verwachting voornamelijk betrekking heeft op oppervlakkige plannen van longparenchym (subpleurale fibrose). Voor elk beeld wordt een kwalitatieve index van elasticiteit en een kwantitatieve index van stijfheid verkregen.

Alle onderzoeken bij deelnemers worden op dezelfde dag uitgevoerd.

statistische analyse

Gegevens worden uitgedrukt als mediaan en interkwartielbereik of gemiddelde plus/minus standaarddeviatie, volgens variabele distributie. Elastografieparameters zullen worden vergeleken tussen de drie studiegroepen door middel van de ANCOVA- en de Bonferroni-test. De correlaties tussen spirometrische en elastografische parameters zullen worden beoordeeld aan de hand van de Pearson-correlatie-index.

Ethische problemen

Spirometrie en elastosonografie zijn twee veilige onderzoeken die geen specifiek risico voor de deelnemers inhouden. Alle procedures volgen de Good Clinical Practice en Declaration of Helsinki-principes. Gegevens worden behandeld in overeenstemming met de huidige wetgeving van de Europese Unie.