Elastrosonografia polmonare nella diagnosi e stratificazione della BPCO e della fibrosi (ELAS-P-1)

introduzione

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una malattia respiratoria comune caratterizzata da limitazione irreversibile del flusso aereo espiratorio con iperinflazione bronchiale e intrappolamento d'aria, che causa una riduzione della compliance polmonare e toracica, caratterizzata da infiammazione cronica con distruzione enfisematosa dei polmoni (Linee guida GOLD 2019; Singh P et al 2019; Bagdonas E et al 2015).

Nell'ultimo decennio, l'ecografia polmonare al letto del paziente (LUS) ha rapidamente guadagnato popolarità per la diagnosi differenziale delle malattie respiratorie, soprattutto in ambito acuto, per la sua accuratezza, ripetibilità, rapidità e versatilità che la rendono lo strumento diagnostico ideale in medicina interna e ambito geriatrico (Ticinesi A et al 2019).

La BPCO non è associata ad alcun segno specifico al LUS, per cui, in un contesto di riacutizzazione con insufficienza respiratoria, rimane una diagnosi di esclusione (Lichtenstein D 2015). Invece, i test di funzionalità polmonare (ad esempio la spirometria) sono considerati il ​​test gold standard per il rilevamento della BPCO (Linee guida GOLD 2019).

Tuttavia, la spirometria soffre di alcuni limiti, il maggiore è la sua dipendenza dalla collaborazione del soggetto, perché durante il test è necessario eseguire una corretta manovra espiratoria forzata con standard di accettabilità ristretti (American Thoracic Society 1991; American Toracic Society 1995). Pertanto, non può essere eseguito in pazienti con grave compromissione cognitiva e fisica. Inoltre, la spirometria è controindicata in molte condizioni che possono essere aggravate dallo sforzo (es. stato cardiovascolare instabile, infarto miocardico recente, embolia polmonare e altro) (American Association for Respiratory Care 1996). Metodi alternativi di identificazione della BPCO e stratificazione del suo rischio nella pratica clinica sono quindi altamente desiderabili, ma ad oggi non disponibili.

La malattia polmonare interstiziale (ILD) rappresenta un'ampia gamma di patologie polmonari caratterizzate da deposito di tessuto connettivo e rimodellamento fibroso dei polmoni, che causano una grave e progressiva perdita della funzione respiratoria (Meyer KC 2017). La tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) è attualmente considerata il gold standard nella diagnosi e nel monitoraggio della ILD, ma, nel suo utilizzo, è necessario considerare l'esposizione alle radiazioni ionizzanti (la dose cumulativa per ciascun esame è stimata intorno ai 7mSv, pari a due anni di esposizione alla luce solare), che possono influenzare la ripetibilità dell'esame, il costo elevato e l'indisponibilità in molti ospedali.

Inoltre, a causa del principale coinvolgimento alveolare nell'ILD, il LUS può mostrare un numero variabile di linee B, anche se si tratta di un artefatto non specifico comune ad altre condizioni patologiche polmonari (es. insufficienza cardiaca con edema polmonare e sindrome da distress respiratorio acuto) e un ispessimento della linea pleurica superiore a 3 mm (Wohlgenannt S et al 2001).

Le basi fisiopatologiche della BPCO e della ILD consentono di ipotizzare che il parenchima polmonare di questi pazienti sia più rigido di quello normale, ma nella pratica clinica mancano ancora strumenti facili per misurare la rigidità del parenchima polmonare in vivo.

L'elastografia è uno strumento diagnostico non invasivo, complementare all'ecografia, che valuta in tempo reale il grado di elasticità del parenchima, valutando le proprietà meccaniche del tessuto (Gennisson JL et al 2013). Attualmente, questa tecnica è ampiamente utilizzata per studiare la fibrosi epatica e caratterizzare noduli sospetti e lesioni di mammella, tiroide, rene e prostata (Gennisson JL et al 2013).

Al momento, solo uno studio (Zhang X et al 2019) ha considerato il ruolo dell'elastografia ad onde di superficie nella misurazione delle proprietà elastiche del tessuto polmonare superficiale nei pazienti con ILD, ma non ci sono studi riguardanti la sua applicazione nella BPCO a fini diagnostici o per stratificazione del rischio di insorgenza della malattia nei fumatori.

Lo scopo di questo studio è valutare l'applicabilità dell'elastografia da deformazione, integrata con LUS, nella valutazione del rischio e nella diagnosi di BPCO e ILD.

Ipotesi di studio

L'ipotesi principale dello studio è che l'utilizzo dell'elastografia strain wave di superficie durante l'esecuzione di un esame ecografico del torace sia in grado di differenziare soggetti affetti da BPCO o ILD e soggetti che non presentano patologie respiratorie, documentando differenti proprietà di rigidità dei polmoni. Un'altra ipotesi è che i polmoni di fumatori attivi o ex fumatori con una lunga esposizione al fumo mostrino un pattern di rigidità diverso da quello dei polmoni di non fumatori sani agli esami elastosonografici. Infine, un'altra ipotesi è che il danno anatomico rilevato dall'ecografia polmonare sia significativamente correlato con i parametri dei test di funzionalità polmonare.

Obiettivi

1. Per confrontare le proprietà di rigidità del parenchima polmonare, misurate in vivo mediante ecografia polmonare integrata con elastografia di deformazione delle onde superficiali, in tre diversi gruppi di soggetti: un gruppo con diagnosi accertata di BPCO o fibrosi, un gruppo senza malattie polmonari croniche ma ad alto rischio di sviluppare BPCO (cioè fumatori attivi o ex fumatori) e un gruppo di non fumatori sani.
2. Verificare le possibili correlazioni delle proprietà di rigidità del parenchima polmonare, misurate mediante elastografia di deformazione dell'onda di superficie, con test di funzionalità polmonare.

Progettazione dello studio

Studio diagnostico sperimentale monocentrico, senza scopo di lucro e senza uso di farmaci.

Collocamento

Lo studio sarà eseguito e completato presso l'Unità di Medicina Interna e Terapia Subacuta Critica dell'Ospedale Universitario di Parma, Italia. Il reparto è un'ampia area di medicina interna (100 posti letto per degenti) dedicata alla cura dei pazienti anziani. Comprende anche un'area ambulatoriale dove sono disponibili risorse diagnostiche ecografiche e spirometriche. Saranno coinvolti nello studio sia pazienti ricoverati che ambulatoriali.

Popolazione di studio

Saranno iscritti centotrentotto partecipanti (46 per gruppo). Il gruppo BPCO/fibrosi deve avere una registrazione anamnestica di malattia respiratoria cronica (BPCO o ILD), confermata da recenti risultati di imaging e/o spirometrici. Il gruppo “ad alto rischio” deve essere composto da fumatori attivi o ex fumatori con esposizione significativa risalente a non più di 5 anni e ad alto rischio di BPCO secondo le GOLD Guidelines 2019. Il gruppo "sano" non deve aver mai fumato e non avere precedenti di malattie respiratorie croniche. Saranno esclusi tutti i soggetti con insufficienza respiratoria acuta che non consentono di sottoporsi alle procedure di studio, deterioramento cognitivo o demenza, grave disabilità motoria, gravi malattie neuromuscolari, grave insufficienza cardiaca, grave malattia renale o epatica, cancro o mancanza di conformità alle procedure di studio (criteri di esclusione comune a tutti i gruppi).

La dimensione del campione è fissata a 138 partecipanti (46 per gruppo) sulla base di un calcolo provvisorio che suppone la non inferiorità dell'elastografia polmonare rispetto alla spirometria (sensibilità non inferiore al 10%) nel rilevare BPCO o ILD (alfa=0,05, precisione 5%). Tuttavia, un calcolo preciso della dimensione del campione non è possibile a causa della completa assenza di dati clinici sulla rilevanza diagnostica dell'elastografia nella BPCO.

Procedure di studio

I partecipanti saranno iscritti su base ospedaliera o ambulatoriale, a condizione che soddisfino tutti i criteri di inclusione per il rispettivo gruppo e che non abbiano nessuno dei criteri di esclusione. L'arruolamento dei volontari sarà supportato anche dall'utilizzo di volantini e avvisi pubblici.

Dopo aver ottenuto il consenso informato scritto e il consenso alla gestione dei dati personali (secondo il Regolamento GDPR 2016/679 dell'Unione Europea), tutti i partecipanti saranno valutati da un medico del personale che raccoglierà la storia personale e i dati clinici di base, se disponibili. I dati raccolti includeranno età, presenza o assenza di malattie respiratorie (in particolare BPCO e ILD), comorbidità, trattamenti farmacologici cronici, test di laboratorio più recenti, referti degli esami di imaging del torace più recenti, referti dei test di funzionalità polmonare più recenti. L'abitudine al fumo sarà attentamente valutata, con particolare attenzione ai tempi dell'abitudine e alla quantità di sigarette.

I test di funzionalità polmonare verranno quindi eseguiti seguendo protocolli standard e riconosciuti a livello internazionale (American Association for Respiratory Care 1996), utilizzando uno spirometro Carefusion MSC Body. Saranno valutati in particolare il FEV1 e l'indice di Tiffeneau (FEV1/FVC).

L'ecografia polmonare verrà quindi eseguita da un medico del personale, mediante un sistema ecografico Esaote Mylab Seven (Esaote, Genova, Italia), dotato del modulo di elastografia a deformazione ElaXto©. Gli esami saranno tutti eseguiti utilizzando una sonda convessa da 3,5-5 mHz, con il partecipante in posizione seduta e l'esaminatore dietro di lui o lei.

In primo luogo, il medico eseguirà un'ecografia polmonare di routine in modalità B, esplorando entrambi i polmoni per escludere altre malattie che potrebbero influenzare la compliance polmonare e toracica e l'elasticità del parenchima polmonare. Quindi, il medico attiverà il modulo elastografia ed eseguirà delle piccole compressioni sulla sonda convessa con il polso, secondo il rilevatore di ultrasuoni, per ottenere immagini elastografia adatte all'analisi del colore. Le immagini elastografiche sono infatti composte da un mix di colori rosso, verde e blu, la cui combinazione è espressione della rigidità del parenchima esaminato. L'esaminatore eseguirà una scansione bilaterale sistematica, partendo dalle aree polmonari posteriori, due spazi intercostali sopra il diaframma, e acquisendo due immagini per ogni lato, una basale e una apicale. L'esaminatore si sposterà quindi nelle regioni laterali del polmone, alla base del triangolo di sicurezza, acquisendo altre due immagini, una basale e una apicale, ed infine nelle regioni anteriori del polmone, al terzo spazio intercostale sulla linea medioclavicolare sul lato destro e al secondo spazio intercostale sulla linea medioclavicolare lato sinistro (per evitare l'area cardiaca), acquisendo altre due immagini, una basale ed una apicale, per un totale di 12 scan per partecipante.

Le immagini elastografiche saranno archiviate su ecografo e successivamente analizzate in post-elaborazione sullo specifico software ecografico ElaXto©. Attraverso questo software è possibile misurare qualitativamente la percentuale di elasticità e rigidità dei tessuti.

Per ogni immagine, la percentuale di rigidità, con una soglia di rigidità fissata al 20%, sarà misurata in tre aree di interesse, utilizzando il tracciato manuale:

• L'area totale del parenchima polmonare esplorata (escluso il tessuto sottocutaneo e muscolare situato al di sopra della linea pleurica);
• Area esplorata della metà superficiale del parenchima polmonare (fino a circa 3-4 cm sotto la linea pleurica);
• Area esplorata della metà profonda del parenchima polmonare (da 3-4 cm di profondità fino al limite inferiore dell'immagine).

L'uso di tre diverse misure di rigidità per ciascuna immagine assicura di evidenziare la rigidità complessiva del parenchima polmonare esplorato, nonché le potenziali differenze regionali tra i piani polmonari superficiali e profondi. Infatti, la BPCO dovrebbe coinvolgere principalmente le porzioni più profonde del parenchima polmonare, essendo fondamentalmente una malattia delle piccole vie aeree, mentre l'ILD dovrebbe coinvolgere principalmente i piani superficiali del parenchima polmonare (fibrosi subpleurica). Per ogni immagine si otterrà un indice qualitativo di elasticità e un indice quantitativo di rigidità.

Tutti gli esami sui partecipanti verranno svolti nella stessa giornata.

analisi statistica

I dati saranno espressi come mediana e range interquartile o media più/meno deviazione standard, secondo la distribuzione variabile. I parametri elastografici saranno confrontati tra i tre gruppi di studio mediante ANCOVA e test di Bonferroni. Le correlazioni tra parametri spirometrici ed elastografici saranno valutate mediante l'indice di correlazione di Pearson.

Problemi etici

La spirometria e l'elastosonografia sono due esami sicuri che non implicano alcun rischio specifico per i partecipanti. Tutte le procedure seguiranno i principi della Buona Pratica Clinica e della Dichiarazione di Helsinki. I dati verranno trattati nel rispetto della normativa vigente dell'Unione Europea.