Studie fáze III k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti TG-2349 v kombinaci s DAG181 a RBV u pacientů s HCV typu I

Kritéria pro zařazení:

1. Před zahájením studie je od subjektu nebo jeho zákonného zástupce získán formulář informovaného souhlasu (ICF) schválený Institutional Review Board (IRB)；
2. Muž nebo žena a ≥18 let včetně při podepisování ICF；
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18,0 až 35,0 kg/m2 a tělesná hmotnost ≥ 40 kg při screeningu；
4. Přítomnost chronické hepatitidy C (CHC), jak je dokumentováno níže: (1) Pozitivní test na protilátky proti HCV nebo pozitivní HCV RNA nebo pozitivní HCV genotypizační test alespoň 6 měsíců před návštěvou ve výchozím stavu / Den 1 nebo (2) Játra biopsie provedená před vstupní návštěvou/v den 1 s průkazem chronické HCV infekce；
5. Pozitivní na protilátky proti HCV při screeningu；
6. Přítomnost hladiny HCV RNA ≥ 1 x 10^4 IU/ml při screeningu podle stanovení Centrální laboratoří；
7. Přítomnost genotypu 1a, 1b nebo 1a/1b kombinace HCV-infekce při screeningu podle stanovení Centrální laboratoří；
8. HCV léčba dosud neléčena definovaná jako žádná předchozí léčba jakýmkoli interferonem (IFN), ribavirinem (RBV) nebo jiným schváleným nebo zkoušeným HCV specifickým prostředkem；
9. Bez cirhózy nebo s cirhózou: (1) Bez cirhózy, jak je definováno jako kterékoli z následujících: (a) Biopsie jater bez prokázání cirhózy (např. Metavir skóre < F4 nebo Ishakovo skóre < 5) během jednoho roku před screeningem nebo při screeningu. (b) FibroScan ukazuje cirhózu nebo výsledky ≤ 12,5 kPa během šesti měsíců před screeningem nebo při screeningu. (2) S cirhózou, jak je definována jako kterákoli z následujících: (a) Biopsie jater ukazující cirhózu (např. skóre Metavir = F4 nebo skóre Ishak ≥ 5) během jednoho roku před screeningem nebo při screeningu. (b) FibroScan vykazující cirhózu nebo výsledky > 12,5 kPa během šesti měsíců před screeningem nebo při screeningu；POZNÁMKA: Pokud je provedena jaterní biopsie, výsledky jaterní biopsie nahradí výsledky neinvazivních testů a budou považovány za definitivní.
10. EKG bez klinicky významných abnormalit při screeningu；
11. Subjekty musí mít při screeningu následující laboratorní parametry: (1) ALT ≤ 10 × horní hranice normálu (ULN). (2) AST ≤ 10 × ULN. (3) Bez cirhózy: Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN s výjimkou Gilbertova syndromu v anamnéze. Pokud je navrhovanou etiologií Gilbertův syndrom, musí celkový bilirubin ≤ 2 × ULN. S cirhózou: Celkový bilirubin ≤ 2 × ULN. (4) Počet krevních destiček ≥ 90 000 buněk/mm3. (5) Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 buněk/mm3. (6) HbA1c ≤ 8,5 %. (7) Clearance kreatininu (CLcr) ≥ 50 ml/min, jak je vypočteno podle Cockcroft-Gaultovy rovnice. (8) Hemoglobin ≥ 110 g/l pro ženy; ≥ 120 g/l pro muže. (9) Bez cirhózy Albumin ≥ 3,5 g/dl；S cirhózou Albumin ≥ 30 g/L. (10) Bez cirhózy INR ≤ 1,5 x ULN；S cirhózou INR ≤ 1,7 x ULN. (11) Alfa fetoprotein (AFP)<100 ng/ml；20ng/ml≤AFP≤100ng/ml je třeba provést ultrazvukové vyšetření jater, aby se vyloučily subjekty s podezřelými buňkami rakoviny jater. (12) Antinukleární protilátky (ANA) ≤ 1:320；
12. Žena je způsobilá ke vstupu do studie, pokud je potvrzeno, že je: (1) Neplodná (tj. ženy, které prodělaly hysterektomii, mají odstraněné oba vaječníky nebo lékařsky zdokumentované selhání vaječníků, nebo jsou ženy po menopauze > 50 let s ukončením (po dobu ≥ 12 měsíců) dříve se vyskytující menses), nebo (2) ve fertilním věku (ženy ve věku ≤ 50 let s amenoreou budou považovány za ženy ve fertilním věku). Tyto ženy musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru a souhlasit s důsledným a správným používáním schválené antikoncepční metody (tj. abstinence, vaginální kroužek, cervikální čepička, antikoncepční bránice nebo nitroděložní tělíska) od screeningu po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků)；
13. Muži musí souhlasit s důsledným a správným používáním schválené antikoncepční metody (tj. abstinence, kondom nebo manželé užívající antikoncepční léky, vaginální kroužek, cervikální čepičku, antikoncepční bránici nebo nitroděložní tělíska) od screeningu po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků)；
14. Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží dárcovství spermií ze screeningu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků)；
15. Subjekt musí být celkově dobrý zdravotní stav, s výjimkou chronické HCV infekce, jak určí zkoušející；
16. Subjekt musí být schopen dodržovat pokyny pro dávkování pro podávání studovaného léku a musí být schopen dokončit studijní plán hodnocení, včetně všech požadovaných návštěv po léčbě.

Kritéria vyloučení:

1. Pozitivní sérologický test na IgM anti-HAV nebo anti-HEV protilátku při screeningu；
2. Pozitivní sérologický test na HBsAg při screeningu；
3. Pozitivní test na HIV-1 nebo HIV-2 při screeningu；
4. Klinicky relevantní zneužívání drog do 12 měsíců od podpisu ICF. Pozitivní lékový screening vyloučí subjekty, pokud to nelze vysvětlit předepsaným lékem; diagnóza a předpis musí být schváleny zkoušejícím；
5. Zneužívání alkoholu definované skóre AUDIT ≥ 8；
6. Kontraindikace léčby RBV, včetně hemoglobinopatií (např. talasémie major nebo srpkovitá anémie)；
7. Těhotná nebo kojící žena nebo muž s těhotnou partnerkou；
8. Užívání jakýchkoli zakázaných léků před návštěvou Baseline/Den 1；
9. Známá přecitlivělost na TG-2349, DAG181, RBV, sulfa léčiva nebo pomocné látky ve formulaci；
10. Současná nebo předchozí anamnéza některého z následujících onemocnění: (1) Chronická jaterní porucha nezpůsobená HCV (včetně hemochromatózy, Wilsonovy choroby, deficitu alfa-1 antitrypsinu, cholangitidy, autoimunitní hepatitidy, alkoholického onemocnění jater, jater vyvolaných léky choroba. (2) Dekompenzovaná jaterní cirhóza (Child-Pugh třída B a C). (3) Jakákoli dysfagie, malabsorpční syndrom nebo jiné gastrointestinální poruchy ovlivňující absorpci léčiva. (4) Potíže s odběrem krve a/nebo špatný žilní přístup pro účely flebotomie. (5) Trauma centrálního nervového systému (CNS), záchvatová porucha, mrtvice nebo přechodná ischemická ataka. (6) Transplantace pevných orgánů. (7) Významné srdeční onemocnění (včetně, ale bez omezení, infarktu myokardu na základě EKG a/nebo klinické anamnézy). (8) Významné plicní onemocnění nebo porfyrie (např. plicní infiltrace nebo zhoršená funkce plic). (9) Pankreatitida. (10) Autoimunitní onemocnění (systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, sarkoidóza, psoriáza). (11) Psychiatrická hospitalizace, pokus o sebevraždu a/nebo období invalidity v důsledku jejich psychiatrického onemocnění během posledních 5 let. (12) Malignita během 5 let před screeningem, s výjimkou specifických rakovin, které jsou zcela vyléčeny chirurgickou resekcí (bazocelulární karcinom kůže atd.). Subjekty, které jsou hodnoceny pro možnou malignitu, nejsou způsobilé. (13) Závažná akutní léková alergie (jako je anafylaxe nebo hepatotoxicita) nebo závažná kožní hypersenzitivní reakce (jako je vezikulární vyrážka, Stevens-Johnsonův syndrom)；
11. Jak určil zkoušející, subjekt, který by ovlivnil terapii, hodnocení nebo soulad s protokolem, není vhodný k účasti v této studii.