Uno studio di fase III per valutare l'efficacia e la sicurezza di TG-2349 in combinazione con DAG181 e RBV per i pazienti con HCV di tipo I

Criterio di inclusione:

1. Prima di iniziare lo studio, si ottiene dal soggetto o dal suo rappresentante legale un modulo di consenso informato (ICF) approvato dall'Institutional Review Board (IRB);
2. Maschio o femmina e ≥18 anni inclusi quando si firma ICF;
3. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,0 e 35,0 kg/m2 e peso corporeo ≥ 40 kg allo screening;
4. Presenza di epatite cronica C (CHC) come documentato di seguito: (1) Un test anticorpale anti-HCV positivo o HCV RNA positivo o un test di genotipizzazione HCV positivo almeno 6 mesi prima della visita basale/giorno 1 o, (2) Un fegato biopsia eseguita prima della visita di riferimento/giorno 1 con evidenza di infezione cronica da HCV;
5. Positivo per anticorpi anti-HCV allo Screening;
6. Presenza di un livello di HCV RNA ≥ 1 x 10^4 IU/mL allo Screening come determinato dal Laboratorio Centrale;
7. Presenza di genotipo 1a, 1b o combinazione 1a/1b di infezione da HCV allo Screening come determinato dal Laboratorio Centrale;
8. Naïve al trattamento per HCV definito come nessuna precedente terapia con interferone (IFN), ribavirina (RBV) o altro agente specifico approvato o sperimentale per HCV;
9. Senza o con cirrosi: (1) Senza cirrosi come definita come una delle seguenti: (a) Biopsia epatica senza mostrare cirrosi (ad esempio, punteggio Metavir <F4 o punteggio Ishak <5) entro un anno prima dello Screening o durante lo Screening. (b) FibroScan che mostri cirrosi o risultati ≤ 12,5 kPa entro sei mesi prima dello screening o durante lo screening. (2) Con cirrosi definita come una delle seguenti: (a) Biopsia epatica che mostri cirrosi (ad es. Punteggio Metavir = F4 o punteggio Ishak ≥ 5) entro un anno prima dello Screening o durante lo Screening. (b) FibroScan che mostri cirrosi o risultati > 12,5 kPa entro sei mesi prima dello screening o durante lo screening; AVVISO: se è presente una biopsia epatica, i risultati della biopsia epatica sostituiranno i risultati dei test non invasivi e saranno considerati definitivi.
10. ECG senza anomalie clinicamente significative allo Screening;
11. I soggetti devono avere i seguenti parametri di laboratorio allo Screening: (1) ALT ≤ 10 × il limite superiore della norma (ULN). (2) AST ≤ 10 × ULN. (3) Senza cirrosi: bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN eccetto anamnesi di sindrome di Gilbert. Se la sindrome di Gilbert è l'eziologia proposta, la bilirubina totale deve essere ≤ 2 × ULN. Con cirrosi: bilirubina totale ≤ 2 × ULN. (4) Conta piastrinica ≥ 90.000 cellule/mm3. (5) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 cellule/mm3. (6) HbA1c ≤ 8,5%. (7) Clearance della creatinina (CLcr) ≥ 50 ml/min, come calcolato dall'equazione di Cockcroft-Gault. (8) Emoglobina ≥ 110 g/L per soggetti di sesso femminile; ≥ 120 g/L per i soggetti di sesso maschile. (9) Senza cirrosi Albumina ≥ 3,5 g/dL； Con cirrosi Albumina ≥30 g/L. (10) Senza cirrosi INR ≤ 1,5 x ULN； Con cirrosi INR ≤ 1,7 x ULN. (11) L'alfa fetoproteina (AFP) <100 ng/mL；20 ng/mL≤AFP≤100ng/mL deve eseguire il test a ultrasuoni del fegato per escludere i soggetti con sospette cellule tumorali del fegato. (12) Anticorpi antinucleari (ANA) ≤ 1:320；
12. Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare allo studio se è confermato che è: (1) Non potenzialmente fertile (ovvero donne che hanno subito un'isterectomia, hanno entrambe le ovaie rimosse o insufficienza ovarica documentata dal punto di vista medico o sono in postmenopausa - donne > 50 anni di età con cessazione (per ≥12 mesi) delle mestruazioni precedenti), o (2) In età fertile (le donne di età ≤ 50 anni con amenorrea saranno considerate in età fertile). Queste donne devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo Screening e accettare di utilizzare in modo coerente e corretto un metodo contraccettivo approvato (ad es. astinenza, anello vaginale, cappuccio cervicale, diaframma contraccettivo o dispositivi intrauterini) dallo screening fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio;
13. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare in modo coerente e corretto un metodo contraccettivo approvato (ad es. astinenza, preservativo o coniugi che usano farmaci contraccettivi, anello vaginale, cappuccio cervicale, diaframma contraccettivo o dispositivi intrauterini) dallo screening fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio;
14. I soggetti di sesso maschile devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma dallo screening fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio;
15. Il soggetto deve essere generalmente in buona salute, ad eccezione dell'infezione cronica da HCV, come determinato dallo sperimentatore;
16. Il soggetto deve essere in grado di rispettare le istruzioni di dosaggio per la somministrazione del farmaco in studio e in grado di completare il programma di valutazione dello studio, comprese tutte le visite post-trattamento richieste.

Criteri di esclusione:

1. Test sierologico positivo per anticorpi IgM anti-HAV o anti-HEV allo Screening;
2. Test sierologico positivo per HBsAg allo Screening;
3. Test positivo per HIV-1 o HIV-2 allo Screening;
4. Abuso di droghe clinicamente rilevante entro 12 mesi dalla firma dell'ICF. Uno screening antidroga positivo escluderà i soggetti a meno che non possa essere spiegato da un farmaco prescritto; la diagnosi e la prescrizione devono essere approvate dallo sperimentatore;
5. Abuso di alcol come definito da un punteggio AUDIT ≥ 8;
6. Controindicazioni alla terapia con RBV, comprese le emoglobinopatie (ad esempio, talassemia major o anemia falciforme);
7. Donna o uomo incinta o che allatta con una compagna incinta;
8. Uso di qualsiasi farmaco proibito prima della visita basale/giorno 1;
9. Ipersensibilità nota a TG-2349, DAG181, RBV, farmaci sulfamidici o eccipienti di formulazione;
10. Anamnesi attuale o precedente di uno qualsiasi dei seguenti: (1) Disturbo epatico cronico non indotto da HCV (incluso ma non limitato a emocromatosi, malattia di Wilson, deficit di alfa-1 antitripsina, colangite, epatite autoimmune, malattia epatica alcolica, fegato indotto da farmaci malattia. (2) Cirrosi epatica scompensata (Child-Pugh classe B e C). (3) Qualsiasi disfagia, sindrome da malassorbimento o altri disturbi gastrointestinali che influenzano l'assorbimento del farmaco. (4) Difficoltà nel prelievo di sangue e/o scarso accesso venoso ai fini della flebotomia. (5) Trauma del sistema nervoso centrale (SNC), disturbo convulsivo, ictus o attacco ischemico transitorio. (6) Trapianto di organi solidi. (7) Malattia cardiaca significativa (incluso ma non limitato all'infarto miocardico basato sull'ECG e/o sulla storia clinica). (8) Malattia polmonare o porfiria significativa (ad es. infiltrazione polmonare o compromissione della funzionalità polmonare). (9) Pancreatite. (10) Malattie autoimmuni (lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, sarcoidosi, psoriasi). (11) Ricovero psichiatrico, tentativo di suicidio e/o periodo di invalidità a seguito di malattia psichiatrica negli ultimi 5 anni. (12) Tumori maligni entro 5 anni prima dello screening, ad eccezione di tumori specifici che sono completamente curati mediante resezione chirurgica (cancro della pelle a cellule basali, ecc.). Non sono ammissibili i soggetti in valutazione per possibile malignità. (13) Grave allergia acuta al farmaco (come anafilassi o epatotossicità) o grave reazione di ipersensibilità cutanea (come rash vescicolare, sindrome di Stevens Johnson)；
11. Come stabilito dall'investigatore, un soggetto che influenzerebbe la terapia, la valutazione o il rispetto del protocollo non è idoneo a prendere parte a questo studio.