Badanie fazy III oceniające skuteczność i bezpieczeństwo TG-2349 w połączeniu z DAG181 i RBV u pacjentów z HCV typu I

Kryteria przyjęcia:

1. Przed rozpoczęciem badania od uczestnika lub jego przedstawiciela prawnego uzyskuje się formularz świadomej zgody (ICF) zatwierdzony przez Institutional Review Board (IRB);
2. Mężczyzna lub kobieta i ≥18 lat włącznie w momencie podpisania ICF;
3. Wskaźnik masy ciała (BMI) w zakresie od 18,0 do 35,0 kg/m2 i masa ciała ≥ 40 kg na Screeningu;
4. Obecność przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (PWZW C), jak udokumentowano poniżej: (1) Dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HCV lub dodatni wynik HCV RNA lub dodatni wynik testu genotypowania HCV co najmniej 6 miesięcy przed wizytą w punkcie wyjściowym/w dniu 1 lub (2) Badanie wątroby biopsja wykonana przed wizytą wyjściową/w dniu 1 z objawami przewlekłego zakażenia HCV;
5. Pozytywny wynik na obecność przeciwciał anty-HCV podczas badania przesiewowego;
6. Obecność miana RNA HCV ≥ 1 x 10^4 IU/mL podczas badania przesiewowego, co zostało stwierdzone przez Centralne Laboratorium;
7. Obecność genotypu 1a, 1b lub kombinacji 1a/1b zakażenia HCV podczas badania przesiewowego, jak określono przez Centralne Laboratorium;
8. Nieleczony HCV zdefiniowany jako brak wcześniejszego leczenia jakimkolwiek interferonem (IFN), rybawiryną (RBV) lub innym zatwierdzonym lub badanym środkiem specyficznym dla HCV;
9. Bez marskości wątroby lub z marskością wątroby: (1) Bez marskości wątroby zdefiniowanej jako jedno z poniższych: (a) Biopsja wątroby bez marskości wątroby (np. wynik Metavir < F4 lub wynik Ishak < 5) w ciągu jednego roku przed badaniem przesiewowym lub w czasie badania przesiewowego. (b) FibroScan wykazał marskość wątroby lub wyniki ≤ 12,5 kPa w ciągu sześciu miesięcy przed badaniem przesiewowym lub w trakcie badania przesiewowego. (2) Z marskością zdefiniowaną jako jedno z poniższych: (a) Biopsja wątroby wykazująca marskość wątroby (np. wynik Metavir = F4 lub wynik Ishaka ≥ 5) w ciągu jednego roku przed badaniem przesiewowym lub w trakcie badania przesiewowego. (b) FibroScan wykazał marskość wątroby lub wyniki > 12,5 kPa w ciągu sześciu miesięcy przed badaniem przesiewowym lub podczas badania przesiewowego UWAGA: W przypadku biopsji wątroby wyniki biopsji wątroby zastąpią wyniki badań nieinwazyjnych i zostaną uznane za ostateczne.
10. EKG bez klinicznie istotnych nieprawidłowości podczas badania przesiewowego;
11. Podczas badania przesiewowego uczestnicy muszą mieć następujące parametry laboratoryjne: (1) ALT ≤ 10 × górna granica normy (GGN). (2) AspAT ≤ 10 × GGN. (3) Bez marskości wątroby: bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN z wyjątkiem zespołu Gilberta w wywiadzie. Jeśli proponowaną etiologią jest zespół Gilberta, stężenie bilirubiny całkowitej musi być ≤ 2 × GGN. Z marskością wątroby: bilirubina całkowita ≤ 2 × GGN. (4) Liczba płytek krwi ≥ 90 000 komórek/mm3. (5) Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 komórek/mm3. (6) HbA1c ≤ 8,5%. (7) Klirens kreatyniny (CLcr) ≥ 50 ml/min, obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta. (8) Hemoglobina ≥ 110 g/l dla kobiet; ≥ 120 g/l dla mężczyzn. (9) Albumina bez marskości wątroby ≥ 3,5 g/dl; Z albuminą marskości wątroby ≥30 g/l. (10) Bez marskości wątroby INR ≤ 1,5 x ULN; Z marskością wątroby INR ≤ 1,7 x ULN. (11) Alpha fetoproteina (AFP)<100 ng/mL；20ng/mL≤AFP≤100ng/mL wymaga wykonania badania ultradźwiękowego wątroby w celu wykluczenia pacjentów z podejrzanymi komórkami raka wątroby. (12) Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) ≤ 1:320;
12. Kobieta kwalifikuje się do udziału w badaniu, jeśli zostanie potwierdzone, że: (1) nie może zajść w ciążę (tj. kobiety, które przeszły histerektomię, mają usunięte oba jajniki lub udokumentowaną medycznie niewydolność jajników lub są po menopauzie - kobiety > 50 lat z ustaniem (na ≥12 miesięcy) wcześniej występujących miesiączek) lub (2) w wieku rozrodczym (kobiety w wieku ≤ 50 lat z brakiem miesiączki będą uważane za zdolne do zajścia w ciążę). Te kobiety muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i wyrazić zgodę na konsekwentne i prawidłowe stosowanie zatwierdzonej metody antykoncepcji (tj. abstynencja, pierścień dopochwowy, kapturek dopochwowy, membrana antykoncepcyjna lub wkładka wewnątrzmaciczna) od badania przesiewowego do co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku;
13. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na konsekwentne i prawidłowe stosowanie zatwierdzonej metody antykoncepcji (tj. abstynencji, prezerwatywy lub małżonków stosujących środki antykoncepcyjne, pierścień dopochwowy, kapturek antykoncepcyjny, diafragmę antykoncepcyjną lub wkładki wewnątrzmaciczne) od badania przesiewowego do co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku;
14. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od dawstwa nasienia w ramach badań przesiewowych przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków);
15. Badany musi być ogólnie w dobrym stanie zdrowia, z wyjątkiem przewlekłego zakażenia HCV, zgodnie z ustaleniami Badacza;
16. Uczestnik musi być w stanie przestrzegać instrukcji dawkowania w celu podania badanego leku i być w stanie ukończyć harmonogram badań, w tym wszystkie wymagane wizyty po leczeniu.

Kryteria wyłączenia:

1. Pozytywny wynik testu serologicznego na przeciwciała IgM anty-HAV lub anty-HEV podczas badania przesiewowego;
2. Pozytywny wynik testu serologicznego na obecność HBsAg podczas badania przesiewowego;
3. Pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV-1 lub HIV-2 podczas badania przesiewowego;
4. Klinicznie istotne nadużywanie narkotyków w ciągu 12 miesięcy od podpisania ICF. Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków wykluczy pacjentów, chyba że można to wyjaśnić przepisanym lekiem; diagnoza i recepta muszą zostać zatwierdzone przez Badacza;
5. Nadużywanie alkoholu określone na podstawie wyniku AUDIT ≥ 8;
6. Przeciwwskazania do terapii RBV, w tym hemoglobinopatie (np. talasemia major lub anemia sierpowata);
7. Ciężarna lub karmiąca kobieta lub mężczyzna z ciężarną partnerką;
8. Stosowanie jakichkolwiek zabronionych leków przed wizytą w dniu podstawowym/dniu 1;
9. Znana nadwrażliwość na TG-2349, DAG181, RBV, leki sulfonamidowe lub substancje pomocnicze preparatu;
10. Obecne lub wcześniejsze występowanie któregokolwiek z poniższych: (1) Przewlekła choroba wątroby nie wywołana przez HCV (w tym między innymi hemochromatoza, choroba Wilsona, niedobór alfa-1-antytrypsyny, zapalenie dróg żółciowych, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, alkoholowa choroba wątroby, polekowa choroba wątroby choroba. (2) Niewyrównana marskość wątroby (klasa B i C wg Childa-Pugha). (3) Jakakolwiek dysfagia, zespół złego wchłaniania lub inne zaburzenia żołądkowo-jelitowe wpływające na wchłanianie leku. (4) Trudności z pobieraniem krwi i/lub słaby dostęp żylny w celu upuszczania krwi. (5) Uraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN), napad padaczkowy, udar lub przejściowy atak niedokrwienny. (6) Przeszczep narządów litych. (7) Poważna choroba serca (w tym między innymi zawał mięśnia sercowego na podstawie EKG i/lub historii klinicznej). (8) Poważna choroba płuc lub porfiria (np. naciek płucny lub upośledzona czynność płuc). (9) Zapalenie trzustki. (10) Choroby autoimmunologiczne (toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, sarkoidoza, łuszczyca). (11) Hospitalizacja psychiatryczna, próba samobójcza i/lub okres niepełnosprawności w wyniku choroby psychicznej w ciągu ostatnich 5 lat. (12) Nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem określonych nowotworów, które są całkowicie wyleczone przez resekcję chirurgiczną (rak podstawnokomórkowy skóry itp.). Osoby podlegające ocenie pod kątem możliwej złośliwości nie kwalifikują się. (13) Poważna ostra alergia na lek (taka jak anafilaksja lub hepatotoksyczność) lub ciężka skórna reakcja nadwrażliwości (taka jak wysypka pęcherzykowa, zespół Stevensa-Johnsona);
11. Zgodnie z ustaleniami Badacza osoba, która miałaby wpływ na terapię, ocenę lub przestrzeganie protokołu, nie nadaje się do wzięcia udziału w tym badaniu.