Un estudio de fase III para evaluar la eficacia y seguridad de TG-2349 en combinación con DAG181 y RBV para pacientes con VHC tipo I

Criterios de inclusión:

1. Antes de comenzar el estudio, se obtiene un formulario de consentimiento informado (ICF) aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) del sujeto o su representante legal;
2. Hombre o mujer, y ≥ 18 años de edad inclusive al firmar ICF;
3. Índice de masa corporal (IMC) en el rango de 18,0 a 35,0 kg/m2 y peso corporal ≥ 40 kg en la selección;
4. Presencia de hepatitis C crónica (CHC) como se documenta a continuación: (1) Una prueba de anticuerpos anti-VHC positiva o ARN del VHC positivo o una prueba de genotipificación del VHC positiva al menos 6 meses antes de la visita inicial/Día 1 o, (2) Una prueba de hígado biopsia realizada antes de la visita inicial/día 1 con evidencia de infección crónica por VHC;
5. Positivo para anticuerpos anti-VHC en la selección;
6. Presencia de un nivel de ARN del VHC ≥ 1 x 10^4 UI/ml en la selección según lo determinado por el laboratorio central;
7. Presencia del genotipo 1a, 1b o combinación de infección por el VHC 1a/1b en la selección según lo determinado por el laboratorio central;
8. Sin tratamiento previo contra el VHC definido como sin tratamiento previo con interferón (IFN), ribavirina (RBV) u otro agente específico contra el VHC aprobado o en investigación;
9. Sin o con cirrosis: (1) Sin cirrosis como se define como cualquiera de los siguientes: (a) Biopsia de hígado sin mostrar cirrosis (p. ej., puntuación de Metavir < F4 o puntuación de Ishak < 5) dentro del año anterior a la Selección o en la Selección. (b) FibroScan que muestre cirrosis o resultados ≤ 12,5 kPa dentro de los seis meses anteriores a la selección o durante la selección. (2) Con cirrosis definida como cualquiera de los siguientes: (a) Biopsia hepática que muestra cirrosis (p. ej., puntuación de Metavir = F4 o puntuación de Ishak ≥ 5) dentro del año anterior a la Selección o en la Selección. (b) FibroScan que muestre cirrosis o resultados > 12,5 kPa dentro de los seis meses anteriores a la selección o en la selección; AVISO: si hay una biopsia de hígado, los resultados de la biopsia de hígado reemplazarán los resultados de las pruebas no invasivas y se considerarán definitivos.
10. ECG sin anomalías clínicamente significativas en la selección;
11. Los sujetos deben tener los siguientes parámetros de laboratorio en la selección: (1) ALT ≤ 10 × el límite superior normal (ULN). (2) AST ≤ 10 × LSN. (3) Sin cirrosis: bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN excepto antecedentes de síndrome de Gilbert. Si el síndrome de Gilbert es la etiología propuesta, la bilirrubina total debe ser ≤ 2 × LSN. Con cirrosis: Bilirrubina total ≤ 2 × LSN. (4) Recuento de plaquetas ≥ 90.000 células/mm3. (5) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/mm3. (6) HbA1c ≤ 8,5%. (7) Aclaramiento de creatinina (CLcr) ≥ 50 mL/min, calculado por la ecuación de Cockcroft-Gault. (8) Hemoglobina ≥ 110 g/L para mujeres; ≥ 120 g/L para sujetos masculinos. (9) Sin cirrosis Albúmina ≥ 3,5 g/dL; Con cirrosis Albúmina ≥ 30 g/L. (10) Sin cirrosis INR ≤ 1,5 x ULN; Con cirrosis INR ≤ 1,7 x ULN. (11) Alfa fetoproteína (AFP) <100 ng/ml; 20 ng/ml ≤ AFP ≤ 100 ng/ml Es necesario realizar una prueba ultrasónica de hígado para excluir sujetos con células sospechosas de cáncer de hígado. (12) Anticuerpos antinucleares (ANA) ≤ 1:320;
12. Una mujer es elegible para participar en el estudio si se confirma que ella: (1) No tiene capacidad para procrear (es decir, mujeres que se han sometido a una histerectomía, a las que se les ha extirpado ambos ovarios o tienen insuficiencia ovárica documentada médicamente, o son posmenopáusicas - mujeres > 50 años de edad con cese (durante ≥12 meses) de la menstruación anterior), o (2) En edad fértil (las mujeres ≤ 50 años con amenorrea se considerarán en edad fértil). Estas mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y estar de acuerdo en usar de manera constante y correcta un método anticonceptivo aprobado (es decir, abstinencia, anillo vaginal, capuchón cervical, diafragma anticonceptivo o dispositivos intrauterinos) desde la selección hasta al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio;
13. Los sujetos masculinos deben estar de acuerdo en usar sistemática y correctamente un método anticonceptivo aprobado (es decir, abstinencia, condones o cónyuges que usan medicamentos anticonceptivos, anillo vaginal, capuchón cervical, diafragma anticonceptivo o dispositivos intrauterinos) desde la selección hasta al menos 6 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio;
14. Los sujetos masculinos deben aceptar abstenerse de la donación de esperma de la selección hasta al menos 6 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio;
15. El sujeto debe gozar de buena salud en general, con la excepción de la infección crónica por VHC, según lo determine el investigador;
16. El sujeto debe poder cumplir con las instrucciones de dosificación para la administración del fármaco del estudio y poder completar el programa de evaluaciones del estudio, incluidas todas las visitas posteriores al tratamiento requeridas.

Criterio de exclusión:

1. Prueba serológica positiva para anticuerpos IgM anti-HAV o anti-HEV en la selección;
2. Prueba serológica positiva para HBsAg en la selección;
3. Prueba positiva de VIH-1 o VIH-2 en la selección;
4. Abuso de drogas clínicamente relevante dentro de los 12 meses posteriores a la firma del ICF. Una prueba de drogas positiva excluirá a los sujetos a menos que pueda explicarse por un medicamento recetado; el diagnóstico y la prescripción deben ser aprobados por el investigador;
5. Abuso de alcohol definido por una puntuación AUDIT de ≥ 8;
6. Contraindicaciones para la terapia con RBV, incluidas las hemoglobinopatías (p. ej., talasemia mayor o anemia de células falciformes);
7. Mujer embarazada o lactante o hombre con pareja femenina embarazada;
8. Uso de cualquier medicamento prohibido antes de la visita inicial/día 1;
9. Hipersensibilidad conocida a TG-2349, DAG181, RBV, sulfonamidas o excipientes de formulación;
10. Antecedentes actuales o previos de cualquiera de los siguientes: (1) Trastorno hepático crónico no inducido por el VHC (que incluye, entre otros, hemocromatosis, enfermedad de Wilson, deficiencia de alfa-1 antitripsina, colangitis, hepatitis autoinmune, enfermedad hepática alcohólica, hígado inducido por fármacos). enfermedad. (2) Cirrosis hepática descompensada (Child-Pugh clase B y C). (3) Cualquier disfagia, síndrome de malabsorción u otros trastornos gastrointestinales que afecten la absorción del fármaco. (4) Dificultad con la extracción de sangre y/o acceso venoso deficiente para fines de flebotomía. (5) Traumatismo del sistema nervioso central (SNC), trastorno convulsivo, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio. (6) Trasplante de órganos sólidos. (7) Enfermedad cardíaca significativa (que incluye, entre otros, el infarto de miocardio según el ECG y/o la historia clínica). (8) Enfermedad pulmonar significativa o porfiria (p. infiltración pulmonar o alteración de la función pulmonar). (9) Pancreatitis. (10) Enfermedad autoinmune (lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, sarcoidosis, psoriasis). (11) Hospitalización psiquiátrica, intento de suicidio y/o período de incapacidad como resultado de su enfermedad psiquiátrica dentro de los últimos 5 años. (12) Neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la Selección, con la excepción de cánceres específicos que se curan por completo mediante resección quirúrgica (cáncer de piel de células basales, etc.). Los sujetos bajo evaluación por posible malignidad no son elegibles. (13) Alergia aguda grave a medicamentos (como anafilaxia o hepatotoxicidad) o reacción de hipersensibilidad cutánea grave (como erupción vesicular, síndrome de Stevens Johnson);
11. Según lo determinado por el investigador, un sujeto que afectaría la terapia, la evaluación o el cumplimiento del protocolo no es apto para participar en este estudio.