Um estudo de Fase III para avaliar a eficácia e segurança de TG-2349 em combinação com DAG181 e RBV para pacientes com HCV tipo I

Critério de inclusão:

1. Antes de iniciar o estudo, um formulário de consentimento informado (TCLE) aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CIR) é obtido do sujeito ou de seu representante legal;
2. Homem ou mulher, e ≥18 anos de idade inclusive ao assinar o ICF;
3. Índice de massa corporal (IMC) na faixa de 18,0 a 35,0 kg/m2 e peso corporal ≥ 40 kg na triagem;
4. Presença de hepatite C crônica (CHC) conforme documentado abaixo: (1) Um teste de anticorpo anti-HCV positivo ou RNA de HCV positivo ou teste de genotipagem de HCV positivo pelo menos 6 meses antes da consulta inicial/dia 1 ou, (2) Um fígado biópsia realizada antes da consulta inicial/dia 1 com evidência de infecção crônica por HCV;
5. Positivo para anticorpo anti-HCV na triagem;
6. Presença de um nível de RNA do HCV ≥ 1 x 10^4 UI/mL na triagem conforme determinado pelo Laboratório Central;
7. Presença de genótipo 1a, 1b ou combinação de infecção por HCV 1a/1b na Triagem, conforme determinado pelo Laboratório Central;
8. Tratamento virgem para VHC definido como nenhuma terapia anterior com qualquer interferon (IFN), ribavirina (RBV) ou outro agente específico para VHC aprovado ou em investigação;
9. Sem ou com cirrose: (1) Sem cirrose, conforme definido como qualquer um dos seguintes: (a) Biópsia hepática sem mostrar cirrose (por exemplo, pontuação de Metavir < F4 ou pontuação de Ishak < 5) dentro de um ano antes da triagem ou na triagem. (b) FibroScan mostrando cirrose ou resultados ≤ 12,5 kPa dentro de seis meses antes da triagem ou na triagem. (2) Com cirrose definida como qualquer um dos seguintes: (a) Biópsia hepática mostrando cirrose (por exemplo, pontuação Metavir = F4 ou pontuação Ishak ≥ 5) dentro de um ano antes da triagem ou na triagem. (b) FibroScan mostrando cirrose ou resultados > 12,5 kPa dentro de seis meses antes da triagem ou na triagem; AVISO: Se houver biópsia hepática, os resultados da biópsia hepática substituirão os resultados dos testes não invasivos e serão considerados definitivos.
10. ECG sem anormalidades clinicamente significativas na triagem;
11. Os indivíduos devem ter os seguintes parâmetros laboratoriais na triagem: (1) ALT ≤ 10 × o limite superior do normal (LSN). (2) AST ≤ 10 × LSN. (3) Sem cirrose: bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN, exceto história de síndrome de Gilbert. Se a síndrome de Gilbert for a etiologia proposta, a bilirrubina total deve ser ≤ 2 × LSN. Com cirrose: bilirrubina total ≤ 2 × LSN. (4) Contagem de plaquetas ≥ 90.000 células/mm3. (5) Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500 células/mm3. (6) HbA1c ≤ 8,5%. (7) Clearance de creatinina (CLcr) ≥ 50 mL/min, calculado pela equação de Cockcroft-Gault. (8) Hemoglobina ≥ 110 g/L para mulheres; ≥ 120 g/L para indivíduos do sexo masculino. (9) Sem cirrose Albumina ≥ 3,5 g/dL; Com cirrose Albumina ≥30g/L. (10) Sem cirrose INR ≤ 1,5 x LSN; Com cirrose INR ≤ 1,7 x LSN. (11) Alfa fetoproteína (AFP) <100 ng/mL；20ng/mL≤AFP≤100ng/mL precisa fazer o teste ultrassônico do fígado para excluir indivíduos com células suspeitas de câncer de fígado. (12) Anticorpos antinucleares (ANA) ≤ 1:320;
12. Uma mulher é elegível para entrar no estudo se for confirmado que ela é: (1) Sem potencial para engravidar (ou seja, mulheres que fizeram histerectomia, tiveram ambos os ovários removidos ou falha ovariana clinicamente documentada, ou estão na pós-menopausa - mulheres > 50 anos de idade com cessação (por ≥12 meses) da menstruação anterior), ou (2) Com potencial para engravidar (Mulheres ≤ 50 anos de idade com amenorreia serão consideradas com potencial para engravidar). Essas mulheres devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e concordar em usar de forma consistente e correta um método contraceptivo aprovado (ou seja, abstinência, anel vaginal, capuz cervical, diafragma contraceptivo ou dispositivos intrauterinos) da triagem até pelo menos 6 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo;
13. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar de forma consistente e correta um método contraceptivo aprovado (ou seja, abstinência, preservativo ou cônjuges usando drogas anticoncepcionais, anel vaginal, capuz cervical, diafragma anticoncepcional ou dispositivos intrauterinos) da triagem até pelo menos 6 meses após a última dose da(s) droga(s) do estudo;
14. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em abster-se de doação de esperma da triagem até pelo menos 6 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo;
15. O sujeito deve ter uma boa saúde geral, com exceção da infecção crônica pelo HCV, conforme determinado pelo investigador;
16. O sujeito deve ser capaz de cumprir as instruções de dosagem para administração do medicamento em estudo e capaz de concluir o cronograma de avaliações do estudo, incluindo todas as visitas pós-tratamento necessárias.

Critério de exclusão:

1. Teste sorológico positivo para IgM anti-HAV ou anticorpo anti-HEV na triagem;
2. Teste sorológico positivo para HBsAg na triagem;
3. Teste positivo para HIV-1 ou HIV-2 na triagem;
4. Abuso de drogas clinicamente relevantes dentro de 12 meses após a assinatura do ICF. Uma triagem de drogas positiva excluirá indivíduos, a menos que possa ser explicada por um medicamento prescrito; o diagnóstico e a prescrição devem ser aprovados pelo investigador;
5. Abuso de álcool conforme definido por uma pontuação AUDIT de ≥ 8;
6. Contra-indicações à terapia com RBV, incluindo hemoglobinopatias (por exemplo, talassemia maior ou anemia falciforme);
7. Mulher ou homem grávida ou amamentando com parceira grávida;
8. Uso de qualquer medicamento proibido antes da consulta inicial/dia 1;
9. Hipersensibilidade conhecida a TG-2349, DAG181, RBV, sulfas ou excipientes de formulação;
10. Histórico atual ou anterior de qualquer um dos seguintes: (1) Distúrbio hepático crônico não induzido por HCV (incluindo, entre outros, hemocromatose, doença de Wilson, deficiência de alfa-1 antitripsina, colangite, hepatite autoimune, doença hepática alcoólica, fígado induzido por drogas doença. (2) Cirrose hepática descompensada (Child-Pugh classes B e C). (3) Qualquer disfagia, síndrome de má absorção ou outros distúrbios gastrointestinais que afetem a absorção do medicamento. (4) Dificuldade na coleta de sangue e/ou acesso venoso deficiente para fins de flebotomia. (5) Trauma do sistema nervoso central (SNC), distúrbio convulsivo, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório. (6) Transplante de órgãos sólidos. (7) Doença cardíaca significativa (incluindo, entre outros, infarto do miocárdio com base no ECG e/ou história clínica). (8) Doença pulmonar significativa ou porfiria (p. infiltração pulmonar ou comprometimento da função pulmonar). (9) Pancreatite. (10) Doença autoimune (lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, sarcoidose, psoríase). (11) Hospitalização psiquiátrica, tentativa de suicídio e/ou período de incapacidade como resultado de sua doença psiquiátrica nos últimos 5 anos. (12) Malignidade dentro de 5 anos antes da triagem, com exceção de cânceres específicos que são totalmente curados por ressecção cirúrgica (câncer de células basais da pele, etc). Indivíduos sob avaliação para possível malignidade não são elegíveis. (13) Alergia aguda grave a medicamentos (como anafilaxia ou hepatotoxicidade) ou reação de hipersensibilidade cutânea grave (como erupção cutânea vesicular, síndrome de Stevens Johnson)；
11. Conforme determinado pelo Investigador, um sujeito que afetaria a terapia, avaliação ou conformidade com o protocolo não é adequado para participar deste estudo.