Een fase III-onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid van TG-2349 in combinatie met DAG181 en RBV voor HCV Type I-patiënten te evalueren

Inclusiecriteria:

1. Voordat het onderzoek wordt gestart, wordt een toestemmingsformulier (ICF) goedgekeurd door de Institutional Review Board (IRB) verkregen van de proefpersoon of zijn/haar wettelijke vertegenwoordiger；
2. Man of vrouw, en ≥18 jaar inclusief bij ondertekening van ICF;
3. Body mass index (BMI) in het bereik van 18,0 tot 35,0 kg/m2 en lichaamsgewicht ≥ 40 kg bij screening;
4. Aanwezigheid van chronische hepatitis C (CHC) zoals hieronder gedocumenteerd: (1) Een positieve anti-HCV-antilichaamtest of positieve HCV-RNA- of positieve HCV-genotyperingstest ten minste 6 maanden voorafgaand aan het baselinebezoek/dag 1-bezoek, of (2) een leveraandoening biopsie uitgevoerd voorafgaand aan het baseline/dag 1-bezoek met bewijs van chronische HCV-infectie;
5. Positief voor anti-HCV-antilichaam bij screening;
6. Aanwezigheid van een HCV RNA-niveau ≥ 1 x 10^4 IE/ml bij Screening zoals bepaald door het Centraal Laboratorium;
7. Aanwezigheid van genotype 1a, 1b of 1a/1b combinatie HCV-infectie bij Screening zoals vastgesteld door het Centraal Laboratorium;
8. HCV-behandelingsnaïef gedefinieerd als geen eerdere therapie met interferon (IFN), ribavirine (RBV) of een ander goedgekeurd of in onderzoek zijnd HCV-specifiek middel;
9. Zonder of met cirrose: (1) Zonder cirrose zoals gedefinieerd als een van de volgende: (a) Leverbiopsie zonder cirrose te laten zien (bijv. Metavir-score < F4 of Ishak-score < 5) binnen één jaar voorafgaand aan de screening of bij de screening. (b) FibroScan met cirrose of resultaten ≤ 12,5 kPa binnen zes maanden voorafgaand aan Screening of bij Screening. (2) Met cirrose zoals gedefinieerd als een van de volgende: (a) Leverbiopsie waaruit cirrose blijkt (bijv. Metavir-score = F4 of Ishak-score ≥ 5) binnen één jaar voorafgaand aan de screening of bij de screening. (b) FibroScan met cirrose of resultaten > 12,5 kPa binnen zes maanden voorafgaand aan de screening of bij de screening; KENNISGEVING: Als er een leverbiopsie is, zullen de resultaten van de leverbiopsie de niet-invasieve testresultaten vervangen en als definitief worden beschouwd.
10. ECG zonder klinisch significante afwijkingen bij screening;
11. Proefpersonen moeten bij de screening de volgende laboratoriumparameters hebben: (1) ALAT ≤ 10 × de bovengrens van normaal (ULN). (2) ASAT ≤ 10 × ULN. (3) Zonder cirrose: totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN behalve voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert. Als het syndroom van Gilbert de voorgestelde etiologie is, moet de totale bilirubine ≤ 2 × ULN zijn. Met cirrose: totaal bilirubine ≤ 2 × ULN. (4) Aantal bloedplaatjes ≥ 90.000 cellen/mm3. (5) Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500 cellen/mm3. (6) HbA1c ≤ 8,5%. (7) Creatinineklaring (CLcr) ≥ 50 ml/min, zoals berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking. (8) Hemoglobine ≥ 110 g/L voor vrouwelijke proefpersonen; ≥ 120 g/L voor mannelijke proefpersonen. (9) Zonder cirrose albumine ≥ 3,5 g/dl; met cirrose albumine ≥30 g/l. (10) Zonder cirrose INR ≤ 1,5 x ULN; Met cirrose INR ≤ 1,7 x ULN. (11) Alfa-foetoproteïne (AFP) <100 ng / ml; 20 ng / ml ≤ AFP ≤ 100 ng / ml moet een lever-ultrasone test ondergaan om proefpersonen met verdachte leverkankercellen uit te sluiten. (12) Antinucleaire antilichamen (ANA) ≤ 1:320;
12. Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als wordt bevestigd dat zij: (1) niet vruchtbaar is (d.w.z. vrouwen die een hysterectomie hebben ondergaan, bij wie beide eierstokken zijn verwijderd of medisch gedocumenteerde eierstokinsufficiëntie hebben, of postmenopauzale vrouwen zijn) > 50 jaar met stopzetting (gedurende ≥12 maanden) van eerder optredende menstruatie), of (2) in de vruchtbare leeftijd (vrouwen ≤ 50 jaar met amenorroe worden beschouwd als in de vruchtbare leeftijd). Deze vrouwen moeten bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest hebben en ermee instemmen consequent en correct een goedgekeurde anticonceptiemethode te gebruiken (d.w.z. onthouding, vaginale ring, cervicaal kapje, anticonceptie-diafragma of intra-uteriene apparaten) vanaf de screening tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en);
13. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen consequent en correct een goedgekeurde anticonceptiemethode te gebruiken (d.w.z. onthouding, condoom of echtgenoten die anticonceptiemiddelen, vaginale ring, cervicaal kapje, anticonceptie-diafragma of intra-uteriene apparaten gebruiken) vanaf de screening tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en);
14. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen af ​​te zien van spermadonatie van screening tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en);
15. De proefpersoon moet over het algemeen in goede gezondheid verkeren, met uitzondering van een chronische HCV-infectie, zoals bepaald door de onderzoeker;
16. De proefpersoon moet in staat zijn om te voldoen aan de doseringsinstructies voor toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en in staat zijn om het onderzoeksschema van beoordelingen te voltooien, inclusief alle vereiste bezoeken na de behandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Positieve serologische test voor IgM-anti-HAV- of anti-HEV-antilichaam bij screening;
2. Positieve serologische test voor HBsAg bij screening;
3. Positieve test op hiv-1 of hiv-2 bij screening；
4. Klinisch relevant drugsmisbruik binnen 12 maanden na ondertekening van de ICF. Een positief medicijnonderzoek zal proefpersonen uitsluiten, tenzij dit kan worden verklaard door een voorgeschreven medicijn; de diagnose en het voorschrift moeten worden goedgekeurd door de onderzoeker;
5. Alcoholmisbruik zoals gedefinieerd door een AUDIT-score van ≥ 8；
6. Contra-indicaties voor RBV-therapie, inclusief hemoglobinopathieën (bijv. Thalassemia major of sikkelcelanemie);
7. Zwangere of zogende vrouw of man met zwangere vrouwelijke partner;
8. Gebruik van verboden medicatie vóór bezoek aan Baseline/Dag 1;
9. Bekende overgevoeligheid voor TG-2349, DAG181, RBV, sulfamedicijnen of formuleringshulpstoffen;
10. Huidige of eerdere voorgeschiedenis van een van de volgende: (1) Chronische leveraandoening die niet door HCV is veroorzaakt (inclusief maar niet beperkt tot hemochromatose, de ziekte van Wilson, alfa-1-antitrypsinedeficiëntie, cholangitis, auto-immuunhepatitis, alcoholische leverziekte, door drugs geïnduceerde leverziekte). ziekte. (2) Gedecompenseerde levercirrose (Child-Pugh klasse B en C). (3) Dysfagie, malabsorptiesyndroom of andere gastro-intestinale stoornissen die de absorptie van geneesmiddelen beïnvloeden. (4) Moeite met bloedafname en/of slechte veneuze toegang ten behoeve van aderlaten. (5) Trauma van het centrale zenuwstelsel (CZS), convulsies, beroerte of voorbijgaande ischemische aanval. (6) Vaste orgaantransplantatie. (7) Significante hartziekte (inclusief maar niet beperkt tot het myocardinfarct op basis van ECG en/of klinische geschiedenis). (8) Aanzienlijke longziekte of porfyrie (bijv. longinfiltratie of verminderde longfunctie). (9) Pancreatitis. (10) Auto-immuunziekte (systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, sarcoïdose, psoriasis). (11) Psychiatrische ziekenhuisopname, zelfmoordpoging en/of een periode van invaliditeit als gevolg van hun psychiatrische ziekte in de afgelopen 5 jaar. (12) Maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening, met uitzondering van specifieke kankers die volledig genezen door chirurgische resectie (basaalcel huidkanker, enz.). Onderwerpen die worden beoordeeld op mogelijke maligniteit komen niet in aanmerking. (13) Ernstige acute medicijnallergie (zoals anafylaxie of hepatotoxiciteit) of ernstige overgevoeligheidsreactie van de huid (zoals vesiculaire uitslag, Stevens-Johnson-syndroom);
11. Zoals bepaald door de onderzoeker, is een proefpersoon die de therapie, evaluatie of naleving van het protocol zou kunnen beïnvloeden, niet geschikt om deel te nemen aan dit onderzoek.