Eine Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von TG-2349 in Kombination mit DAG181 und RBV bei HCV-Typ-I-Patienten

Einschlusskriterien:

1. Vor Beginn der Studie wird eine vom Institutional Review Board (IRB) genehmigte Einverständniserklärung (ICF) vom Probanden oder seinem/ihrem gesetzlichen Vertreter eingeholt;
2. Männlich oder weiblich und ≥ 18 Jahre alt einschließlich bei der Unterzeichnung von ICF；
3. Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18,0 bis 35,0 kg/m2 und Körpergewicht ≥ 40 kg beim Screening;
4. Vorhandensein von chronischer Hepatitis C (CHC), wie unten dokumentiert: (1) Ein positiver Anti-HCV-Antikörpertest oder positiver HCV-RNA- oder positiver HCV-Genotypisierungstest mindestens 6 Monate vor dem Baseline-/Tag-1-Besuch oder (2) Eine Leber Biopsie, die vor dem Besuch zu Studienbeginn/Tag 1 mit Hinweis auf eine chronische HCV-Infektion durchgeführt wurde;
5. Positiv für Anti-HCV-Antikörper beim Screening;
6. Vorhandensein eines HCV-RNA-Spiegels ≥ 1 x 10^4 IE/ml beim Screening, wie vom Zentrallabor festgestellt;
7. Vorhandensein einer HCV-Infektion mit Genotyp 1a, 1b oder 1a/1b-Kombination beim Screening, wie vom Zentrallabor festgestellt;
8. HCV-Behandlungsnaiv, definiert als keine vorherige Therapie mit Interferon (IFN), Ribavirin (RBV) oder anderen zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen HCV-spezifischen Wirkstoffen;
9. Ohne oder mit Zirrhose: (1) Ohne Zirrhose, wie definiert als eine der folgenden: (a) Leberbiopsie ohne Nachweis einer Zirrhose (z. B. Metavir-Score < F4 oder Ishak-Score < 5) innerhalb eines Jahres vor dem Screening oder beim Screening. (b) FibroScan mit Zirrhose oder Ergebnissen ≤ 12,5 kPa innerhalb von sechs Monaten vor dem Screening oder beim Screening. (2) Mit Zirrhose, wie definiert als eine der folgenden: (a) Leberbiopsie mit Zirrhose (z. B. Metavir-Score = F4 oder Ishak-Score ≥ 5) innerhalb eines Jahres vor dem Screening oder beim Screening. (b) FibroScan mit Zirrhose oder Ergebnissen > 12,5 kPa innerhalb von sechs Monaten vor dem Screening oder beim Screening; HINWEIS: Wenn eine Leberbiopsie durchgeführt wird, ersetzen die Ergebnisse der Leberbiopsie die nicht-invasiven Testergebnisse und gelten als endgültig.
10. EKG ohne klinisch signifikante Anomalien beim Screening;
11. Die Probanden müssen beim Screening die folgenden Laborparameter aufweisen: (1) ALT ≤ 10 × die obere Grenze des Normalwerts (ULN). (2) AST ≤ 10 × ULN. (3) Ohne Zirrhose: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN, außer Gilbert-Syndrom in der Anamnese. Wenn das Gilbert-Syndrom die vorgeschlagene Ätiologie ist, muss das Gesamtbilirubin ≤ 2 × ULN sein. Bei Zirrhose: Gesamtbilirubin ≤ 2 × ULN. (4) Thrombozytenzahl ≥ 90.000 Zellen/mm3. (5) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 Zellen/mm3. (6) HbA1c ≤ 8,5 %. (7) Kreatinin-Clearance (CLcr) ≥ 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung. (8) Hämoglobin ≥ 110 g/L für weibliche Probanden; ≥ 120 g/L für männliche Probanden. (9) Albumin ohne Zirrhose ≥ 3,5 g/dl; Albumin mit Zirrhose ≥ 30 g/l. (10) Ohne Zirrhose INR ≤ 1,5 x ULN；Mit Zirrhose INR ≤ 1,7 x ULN. (11) Alpha-Fetoprotein (AFP) < 100 ng/ml; 20 ng/ml ≤ AFP ≤ 100 ng/ml müssen Leber-Ultraschalltests durchführen, um Personen mit verdächtigen Leberkrebszellen auszuschließen. (12) Antinukleäre Antikörper (ANA) ≤ 1:320；
12. Eine weibliche Probandin ist zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn bestätigt wird, dass sie: (1) nicht gebärfähig ist (d. h. Frauen, die sich einer Hysterektomie unterzogen haben, bei denen beide Eierstöcke entfernt wurden oder eine medizinisch dokumentierte Eierstockinsuffizienz vorliegt, oder Frauen nach der Menopause sind > 50 Jahre alt mit Ausbleiben (für ≥ 12 Monate) der zuvor aufgetretenen Menstruation) oder (2) im gebärfähigen Alter (Frauen ≤ 50 Jahre mit Amenorrhoe gelten als gebärfähig). Diese Frauen müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und zustimmen, konsequent und korrekt eine zugelassene Verhütungsmethode (d. h. Abstinenz, Vaginalring, Portiokappe, Verhütungsdiaphragma oder Intrauterinpessaren) vom Screening bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente;
13. Männliche Probanden müssen zustimmen, konsequent und korrekt eine zugelassene Verhütungsmethode (d. h. Abstinenz, Kondom oder Ehepartner, die Verhütungsmittel, Vaginalringe, Gebärmutterhalskappen, Verhütungsdiaphragmen oder Intrauterinpessaren verwenden) vom Screening bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente;
14. Männliche Probanden müssen zustimmen, bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation(en) auf Samenspenden aus dem Screening zu verzichten;
15. Das Subjekt muss von allgemein guter Gesundheit sein, mit Ausnahme einer chronischen HCV-Infektion, wie vom Ermittler festgestellt;
16. Der Proband muss in der Lage sein, die Dosierungsanweisungen für die Verabreichung des Studienmedikaments einzuhalten und den Studienplan der Bewertungen zu vervollständigen, einschließlich aller erforderlichen Besuche nach der Behandlung.

Ausschlusskriterien:

1. Positiver serologischer Test auf IgM-Anti-HAV- oder Anti-HEV-Antikörper beim Screening;
2. Positiver serologischer Test auf HBsAg beim Screening；
3. Positiver Test auf HIV-1 oder HIV-2 beim Screening；
4. Klinisch relevanter Drogenmissbrauch innerhalb von 12 Monaten nach Unterzeichnung des ICF. Ein positiver Drogentest schließt Probanden aus, es sei denn, es kann durch ein verschriebenes Medikament erklärt werden; Diagnose und Verschreibung müssen vom Prüfarzt genehmigt werden;
5. Alkoholmissbrauch im Sinne eines AUDIT-Scores von ≥ 8；
6. Kontraindikationen für die RBV-Therapie, einschließlich Hämoglobinopathien (z. B. Thalassaemia major oder Sichelzellenanämie)；
7. Schwangere oder stillende Frau oder Mann mit schwangerer Partnerin;
8. Verwendung von verbotenen Medikamenten vor dem Besuch der Baseline/Tag 1;
9. Bekannte Überempfindlichkeit gegen TG-2349, DAG181, RBV, Sulfa-Medikamente oder Formulierungshilfsstoffe;
10. Aktuelle oder Vorgeschichte eines der folgenden: (1) Chronische Lebererkrankung, die nicht durch HCV induziert wird (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hämochromatose, Morbus Wilson, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Cholangitis, Autoimmunhepatitis, alkoholbedingte Lebererkrankung, arzneimittelinduzierte Leber Krankheit. (2) Dekompensierte Leberzirrhose (Child-Pugh-Klassen B und C). (3) Jegliche Dysphagie, Malabsorptionssyndrom oder andere gastrointestinale Störungen, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen. (4) Schwierigkeiten bei der Blutentnahme und/oder schlechter venöser Zugang zum Zweck der Phlebotomie. (5) Trauma des Zentralnervensystems (ZNS), Anfallsleiden, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke. (6) Transplantation fester Organe. (7) Signifikante Herzerkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, basierend auf EKG und/oder klinischer Vorgeschichte). (8) Signifikante Lungenerkrankung oder Porphyrie (z. B. Lungeninfiltration oder eingeschränkte Lungenfunktion). (9) Pankreatitis. (10) Autoimmunerkrankung (systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Sarkoidose, Psoriasis). (11) Psychiatrischer Krankenhausaufenthalt, Suizidversuch und/oder eine Zeit der Behinderung aufgrund ihrer psychiatrischen Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre. (12) Bösartigkeit innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme bestimmter Krebsarten, die durch chirurgische Resektion vollständig geheilt werden (Basalzell-Hautkrebs usw.). Probanden, die auf mögliche Malignität untersucht werden, sind nicht förderfähig. (13) Schwere akute Arzneimittelallergie (z. B. Anaphylaxie oder Hepatotoxizität) oder schwere Hautüberempfindlichkeitsreaktion (z. B. Bläschenausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom)；
11. Wie vom Prüfarzt festgestellt, ist ein Proband, der die Therapie, Bewertung oder Einhaltung des Protokolls beeinflussen würde, nicht geeignet, an dieser Studie teilzunehmen.