Исследование фазы III для оценки эффективности и безопасности TG-2349 в комбинации с DAG181 и RBV у пациентов с ВГС I типа

Критерии включения:

1. Перед началом исследования от субъекта или его/ее законного представителя получают форму информированного согласия (ICF), одобренную Институциональным контрольным советом (IRB);
2. Мужчина или женщина, возраст ≥18 лет включительно на момент подписания ICF；
3. Индекс массы тела (ИМТ) в диапазоне от 18,0 до 35,0 кг/м2 и масса тела ≥ 40 кг при скрининге;
4. Наличие хронического гепатита С (ХГС), как указано ниже: (1) положительный тест на антитела к ВГС, или положительный результат на РНК ВГС, или положительный тест на генотип ВГС, по крайней мере, за 6 месяцев до визита на исходном уровне/в день 1, или (2) печень биопсия, выполненная до исходного уровня/посещения в 1-й день с признаками хронической инфекции ВГС；
5. Положительный результат на антитела к ВГС при скрининге；
6. Наличие уровня РНК ВГС ≥ 1 x 10^4 МЕ/мл при скрининге, как определено Центральной лабораторией；
7. Наличие генотипа 1a, 1b или комбинации 1a/1b HCV-инфекции при скрининге, как определено Центральной лабораторией；
8. Наивное лечение ВГС определяется как отсутствие предшествующей терапии каким-либо интерфероном (ИФН), рибавирином (РБВ) или другим утвержденным или исследуемым препаратом, специфичным для ВГС;
9. Без цирроза или с циррозом: (1) Без цирроза, определяемого как любое из следующего: (a) Биопсия печени без признаков цирроза (например, показатель Metavir < F4 или показатель Ishak < 5) в течение одного года до скрининга или во время скрининга. (b) FibroScan, показывающий цирроз или результаты ≤ 12,5 кПа в течение шести месяцев до скрининга или во время скрининга. (2) С циррозом, определяемым как любое из следующего: (a) Биопсия печени, показывающая цирроз (например, показатель Metavir = F4 или показатель Ishak ≥ 5) в течение одного года до скрининга или во время скрининга. (b) FibroScan, показывающий цирроз или результаты > 12,5 кПа в течение шести месяцев до скрининга или во время скрининга；ВНИМАНИЕ: Если есть биопсия печени, результаты биопсии печени заменят результаты неинвазивного тестирования и будут считаться окончательными.
10. ЭКГ без клинически значимых отклонений при скрининге；
11. Субъекты должны иметь следующие лабораторные параметры при скрининге: (1) АЛТ ≤ 10 × верхний предел нормы (ВГН). (2) АСТ ≤ 10 × ВГН. (3) Без цирроза: общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН, за исключением истории синдрома Жильбера. Если предполагаемой этиологией является синдром Жильбера, общий билирубин должен быть ≤ 2 × ВГН. При циррозе печени: общий билирубин ≤ 2 × ВГН. (4) Количество тромбоцитов ≥ 90 000 клеток/мм3. (5) Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500 клеток/мм3. (6) HbA1c ≤ 8,5%. (7) Клиренс креатинина (КК) ≥ 50 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта. (8) гемоглобин ≥ 110 г/л для женщин; ≥ 120 г/л для мужчин. (9) Без цирроза альбумин ≥ 3,5 г/дл; с циррозом альбумин ≥30 г/л. (10) Без цирроза МНО ≤ 1,5 x ВГН; с циррозом МНО ≤ 1,7 x ВГН. (11) Альфа-фетопротеин (АФП) <100 нг/мл; 20 нг/мл≤АФП≤100 нг/мл необходимо пройти ультразвуковое исследование печени, чтобы исключить субъектов с подозрением на рак печени. (12) Антинуклеарные антитела (АНА) ≤ 1:320；
12. Субъект женского пола имеет право на участие в исследовании, если будет подтверждено, что она: (1) не имеет детородного потенциала (т. е. женщины, перенесшие гистерэктомию, у которых удалены оба яичника или у них подтверждена медицинская недостаточность яичников, или они находятся в постменопаузе - женщины > 50 лет с прекращением (на ≥12 месяцев) предшествующих менструаций) или (2) с детородным потенциалом (женщины в возрасте ≤ 50 лет с аменореей считаются детородными). Эти женщины должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге и согласиться постоянно и правильно использовать утвержденный метод контрацепции (т. абстиненция, вагинальное кольцо, цервикальный колпачок, контрацептивная диафрагма или внутриматочные средства) с момента скрининга по крайней мере до 6 месяцев после последней дозы исследуемого(ых) препарата(ов)；
13. Субъекты мужского пола должны согласиться последовательно и правильно использовать утвержденный метод контрацепции (т. воздержание, презерватив или супруги, использующие противозачаточные средства, вагинальное кольцо, цервикальный колпачок, противозачаточную диафрагму или внутриматочные средства) с момента скрининга по крайней мере до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата(ов)；
14. Субъекты мужского пола должны согласиться воздержаться от донорства спермы для скрининга, по крайней мере, в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов)；
15. Субъект должен иметь в целом хорошее здоровье, за исключением хронической инфекции ВГС, как определено исследователем；
16. Субъект должен быть в состоянии соблюдать инструкции по дозировке для введения исследуемого препарата и быть в состоянии выполнить график оценок исследования, включая все необходимые визиты после лечения.

Критерий исключения:

1. Положительный серологический тест на антитела IgM к HAV или HEV при скрининге；
2. Положительный серологический тест на HBsAg при скрининге；
3. Положительный тест на ВИЧ-1 или ВИЧ-2 при скрининге；
4. Клинически значимое злоупотребление наркотиками в течение 12 месяцев после подписания МКФ. Положительный скрининг на наркотики исключает субъектов, если это не может быть объяснено назначенным лекарством; диагноз и назначение должны быть одобрены исследователем;
5. Злоупотребление алкоголем согласно оценке AUDIT ≥ 8；
6. Противопоказания к терапии RBV, включая гемоглобинопатии (например, большую талассемию или серповидноклеточную анемию);
7. Беременная или кормящая женщина или мужчина с беременной партнершей;
8. Использование любых запрещенных препаратов до исходного уровня/посещения в 1-й день；
9. Известная гиперчувствительность к TG-2349, DAG181, RBV, сульфаниламидным препаратам или вспомогательным веществам препарата;
10. Текущая или предшествующая история любого из следующего: (1) Хроническое заболевание печени, не вызванное ВГС (включая, помимо прочего, гемохроматоз, болезнь Вильсона, дефицит альфа-1-антитрипсина, холангит, аутоиммунный гепатит, алкогольное заболевание печени, лекарственное поражение печени) болезнь. (2) Декомпенсированный цирроз печени (классы В и С по Чайлд-Пью). (3) Любая дисфагия, синдром мальабсорбции или другие желудочно-кишечные расстройства, влияющие на всасывание лекарств. (4) Трудности со сбором крови и/или плохой венозный доступ для флеботомии. (5) Травма центральной нервной системы (ЦНС), судорожное расстройство, инсульт или транзиторная ишемическая атака. (6) Трансплантация твердых органов. (7) Серьезное сердечное заболевание (включая, помимо прочего, инфаркт миокарда на основании ЭКГ и/или клинического анамнеза). (8) Серьезное легочное заболевание или порфирия (например, инфильтрация легких или нарушение функции легких). (9) Панкреатит. (10) Аутоиммунное заболевание (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, саркоидоз, псориаз). (11) Госпитализация в психиатрическую больницу, суицидальная попытка и/или период нетрудоспособности в результате психического заболевания в течение последних 5 лет. (12) Злокачественное новообразование в течение 5 лет до скрининга, за исключением конкретных видов рака, которые полностью излечиваются хирургической резекцией (базальноклеточный рак кожи и т. д.). Субъекты, проходящие оценку на возможное злокачественное новообразование, не подходят. (13) Серьезная острая лекарственная аллергия (например, анафилаксия или гепатотоксичность) или серьезная реакция гиперчувствительности кожи (например, везикулярная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона);
11. По мнению исследователя, субъект, который может повлиять на терапию, оценку или соблюдение протокола, не подходит для участия в этом исследовании.