Vaiheen III tutkimus TG-2349:n tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi yhdessä DAG181:n ja RBV:n kanssa tyypin I HCV-potilailla

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ennen tutkimuksen aloittamista tutkittavalta tai hänen lailliselta edustajaltaan hankitaan ICF:n (Institutional Review Board) hyväksymä tietoinen suostumuslomake；
2. Mies tai nainen ja ≥18-vuotiaat ICF:n allekirjoittamisen yhteydessä；
3. Painoindeksi (BMI) välillä 18,0-35,0 kg/m2 ja ruumiinpaino ≥ 40 kg seulonnassa；
4. Kroonisen hepatiitti C:n (CHC) esiintyminen alla dokumentoidun mukaisesti: (1) positiivinen HCV-vasta-ainetesti tai positiivinen HCV RNA tai positiivinen HCV-genotyyppitesti vähintään 6 kuukautta ennen lähtötilannetta/päivä 1 käyntiä tai, (2) maksa biopsia tehty ennen lähtötilanne/päivä 1 käyntiä, jossa on näyttöä kroonisesta HCV-infektiosta；
5. Positiivinen anti-HCV-vasta-aine seulonnassa；
6. HCV RNA -taso ≥ 1 x 10^4 IU/ml seulonnassa keskuslaboratorion määrittämänä；
7. Genotyypin 1a, 1b tai 1a/1b yhdistelmä-HCV-infektion esiintyminen seulonnassa keskuslaboratorion määrittämänä；
8. HCV-hoitoa saamaton määritellään aiempaa hoitoa millään interferonilla (IFN), ribaviriinilla (RBV) tai muulla hyväksytyllä tai tutkittavalla HCV-spesifisellä aineella;
9. Ilman kirroosia tai jolla on kirroosi: (1) Ilman kirroosia, joka määritellään jommallakummalla seuraavista: (a) Maksabiopsia ilman kirroosia (esim. Metavir-pistemäärä < F4 tai Ishak < 5) vuoden aikana ennen seulontaa tai seulonnan yhteydessä. (b) FibroScan osoittaa kirroosia tai tulokset ≤ 12,5 kPa kuuden kuukauden aikana ennen seulontaa tai seulonnan yhteydessä. (2) Maksakirroosi, joka on määritelty jommallakummalla seuraavista: (a) Maksabiopsia, jossa näkyy kirroosi (esim. Metavir-pistemäärä = F4 tai Ishak-pistemäärä ≥ 5) vuoden sisällä ennen seulontaa tai seulonnan yhteydessä. (b) FibroScan osoittaa kirroosia tai tulokset > 12,5 kPa kuuden kuukauden aikana ennen seulontaa tai seulonnan aikana! HUOMAUTUS: Jos maksan biopsia on, maksan biopsian tulokset korvaavat non-invasiiviset testitulokset ja niitä pidetään lopullisina.
10. EKG ilman kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia seulonnassa；
11. Koehenkilöillä on oltava seuraavat laboratorioparametrit seulonnassa: (1) ALT ≤ 10 × normaalin yläraja (ULN). (2) AST ≤ 10 × ULN. (3) Ilman kirroosia: Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN paitsi aiemmin Gilbertin oireyhtymä. Jos Gilbertin oireyhtymä on ehdotettu etiologia, kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 2 × ULN. Kirroosi: kokonaisbilirubiini ≤ 2 × ULN. (4) Verihiutalemäärä ≥ 90 000 solua/mm3. (5) Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 500 solua/mm3. (6) HbA1c ≤ 8,5 %. (7) Kreatiniinipuhdistuma (CLcr) ≥ 50 ml/min, laskettuna Cockcroft-Gault-yhtälöstä. (8) Hemoglobiini ≥ 110 g/l naishenkilöillä; ≥ 120 g/l miehillä. (9) Ilman kirroosia Albumiini ≥ 3,5 g/dl； Kirroosin kanssa Albumiini ≥ 30 g/l. (10) Ilman kirroosia INR ≤ 1,5 x ULN； Kirroosin kanssa INR ≤ 1,7 x ULN. (11) Alfafetoproteiini (AFP) <100 ng/ml；20ng/mL≤AFP≤100ng/ml tarvitsee maksan ultraäänitestauksen, jotta voidaan sulkea pois koehenkilöt, joilla on epäilyttäviä maksasyöpäsoluja. (12) Anti-nukleaariset vasta-aineet (ANA) ≤ 1:320；
12. Naispuolinen koehenkilö on kelvollinen osallistumaan tutkimukseen, jos vahvistetaan, että hän on: (1) ei-hedelmöitysikäinen (eli naiset, joille on tehty kohdun poisto, joilta on poistettu molemmat munasarjat tai joilla on lääketieteellisesti dokumentoitu munasarjojen vajaatoiminta tai ovat postmenopausaalisia - naisia > 50-vuotiaat, joiden aiemmin esiintyneet kuukautiset ovat keskeytyneet (≥12 kuukaudeksi) tai (2) Hedelmällisessä iässä (≤ 50-vuotiaat naiset, joilla on amenorrea, katsotaan olevan hedelmällisessä iässä). Näillä naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa, ja heidän tulee suostua käyttämään jatkuvasti ja oikein hyväksyttyä ehkäisymenetelmää (esim. raittius, emätinrengas, kohdunkaulan korkki, ehkäisykalvo tai kohdunsisäiset laitteet) seulonnasta vähintään 6 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta；
13. Miesten on suostuttava käyttämään johdonmukaisesti ja oikein hyväksyttyä ehkäisymenetelmää (esim. pidättäytyminen, kondomi tai puolisot, jotka käyttävät ehkäisylääkkeitä, emätinrengasta, kohdunkaulan korkkia, ehkäisykalvoa tai kohdunsisäisiä laitteita) seulonnasta vähintään 6 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta；
14. Miespuolisten koehenkilöiden on suostuttava pidättymään siittiöiden luovuttamisesta seulonnasta vähintään 6 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta；
15. Tutkittavan on oltava yleisesti ottaen hyvässä kunnossa, lukuun ottamatta kroonista HCV-infektiota, kuten tutkija on määrittänyt；
16. Tutkittavan on kyettävä noudattamaan tutkimuslääkkeen annosteluohjeita ja kyettävä suorittamaan tutkimusten arviointien aikataulu, mukaan lukien kaikki vaaditut hoidon jälkeiset käynnit.

Poissulkemiskriteerit:

1. Positiivinen serologinen testi IgM-anti-HAV- tai anti-HEV-vasta-aineelle seulonnassa；
2. Positiivinen serologinen testi HBsAg:lle seulonnassa；
3. Positiivinen testi HIV-1:lle tai HIV-2:lle seulonnassa；
4. Kliinisesti merkityksellinen huumeiden väärinkäyttö 12 kuukauden sisällä ICF:n allekirjoittamisesta. Positiivinen lääkeseulonta sulkee pois koehenkilöt, ellei sitä voida selittää määrätyllä lääkkeellä; diagnoosin ja reseptin tulee olla tutkijan hyväksymä；
5. Alkoholin väärinkäyttö määriteltynä AUDIT-pisteellä ≥ 8；
6. RBV-hoidon vasta-aiheet, mukaan lukien hemoglobinopatiat (esim. suuri talassemia tai sirppisoluanemia)；
7. Raskaana oleva tai imettävä nainen tai mies raskaana olevan naiskumppanin kanssa；
8. Kaikkien kiellettyjen lääkkeiden käyttö ennen lähtötilannetta/päivä 1 käyntiä；
9. Tunnettu yliherkkyys TG-2349:lle, DAG181:lle, RBV:lle, sulfalääkkeille tai formulaation apuaineille；
10. Nykyinen tai aikaisempi jokin seuraavista: (1) Krooninen maksahäiriö, jota ei aiheuta HCV (mukaan lukien hemokromatoosi, Wilsonin tauti, alfa-1-antitrypsiinin puutos, kolangiitti, autoimmuunihepatiitti, alkoholiperäinen maksasairaus, lääkkeiden aiheuttama maksa sairaus. (2) Dekompensoitunut maksakirroosi (Child-Pugh-luokat B ja C). (3) dysfagia, imeytymishäiriö tai muut ruoansulatuskanavan häiriöt, jotka vaikuttavat lääkkeen imeytymiseen. (4) Vaikeudet veren keräämisessä ja/tai huono pääsy laskimoon flebotomiaa varten. (5) Keskushermoston (CNS) trauma, kohtaushäiriö, aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus. (6) Kiinteiden elinten siirto. (7) Merkittävä sydänsairaus (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sydäninfarkti EKG:n ja/tai kliinisen historian perusteella). (8) Merkittävä keuhkosairaus tai porfyria (esim. keuhkojen infiltraatio tai heikentynyt keuhkojen toiminta). (9) Haimatulehdus. (10) Autoimmuunisairaus (systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, sarkoidoosi, psoriaasi). (11) Psykiatrinen sairaalahoito, itsemurhayritys ja/tai vammaisuus psykiatrisen sairauden seurauksena viimeisen viiden vuoden aikana. (12) Pahanlaatuisuus 5 vuoden sisällä ennen seulontaa, lukuun ottamatta tiettyjä syöpiä, jotka parannetaan kokonaan kirurgisella resektiolla (tyvisoluihosyöpä jne.). Kohteet, joita arvioidaan mahdollisen pahanlaatuisuuden varalta, eivät ole kelvollisia. (13) Vakava akuutti lääkeallergia (kuten anafylaksia tai maksatoksisuus) tai vakava ihon yliherkkyysreaktio (kuten vesikulaarinen ihottuma, Stevens Johnsonin oireyhtymä)；
11. Tutkijan päättämänä henkilö, joka vaikuttaisi hoitoon, arviointiin tai protokollan noudattamiseen, ei ole sopiva osallistumaan tähän tutkimukseen.