Et fase III-studie til evaluering af effektivitet og sikkerhed af TG-2349 i kombination med DAG181 og RBV til HCV Type I-patienter

Inklusionskriterier:

1. Inden undersøgelsen påbegyndes, indhentes en informeret samtykkeformular (ICF) godkendt af Institutional Review Board (IRB) fra forsøgspersonen eller hans/hendes juridiske repræsentant;
2. Mand eller kvinde, og ≥18 år inklusive, når du underskriver ICF；
3. Body mass index (BMI) i intervallet 18,0 til 35,0 kg/m2 og kropsvægt ≥ 40 kg ved screening;
4. Tilstedeværelse af kronisk hepatitis C (CHC) som dokumenteret nedenfor: (1) En positiv anti-HCV antistoftest eller positiv HCV RNA eller positiv HCV genotypetest mindst 6 måneder før baseline/dag 1 besøget eller, (2) En lever biopsi udført før baseline/dag 1-besøget med tegn på kronisk HCV-infektion;
5. Positiv for anti-HCV antistof ved screening;
6. Tilstedeværelse af et HCV RNA niveau ≥ 1 x 10^4 IE/mL ved screening som bestemt af Central Laboratory;
7. Tilstedeværelse af genotype 1a, 1b eller 1a/1b kombination HCV-infektion ved screening som bestemt af Central Laboratory;
8. HCV-behandling naiv defineret som ingen forudgående terapi med interferon (IFN), ribavirin (RBV) eller andet godkendt eller HCV-specifikt middel til undersøgelse;
9. Uden eller med skrumpelever: (1) Uden skrumpelever som defineret som en af ​​følgende: (a) Leverbiopsi uden at vise skrumpelever (f.eks. Metavir-score < F4 eller Ishak-score < 5) inden for et år før screening eller ved screening. (b) FibroScan, der viser cirrose eller resultater ≤ 12,5 kPa inden for seks måneder før screening eller ved screening. (2) Med skrumpelever som defineret som en af ​​følgende: (a) Leverbiopsi, der viser skrumpelever (f.eks. Metavir-score = F4 eller Ishak-score ≥ 5) inden for et år før screening eller ved screening. (b) FibroScan, der viser skrumpelever eller resultater > 12,5 kPa inden for seks måneder før screening eller ved screening. BEMÆRK: Hvis der er leverbiopsi, vil leverbiopsiresultater erstatte ikke-invasive testresultater og betragtes som definitive.
10. EKG uden klinisk signifikante abnormiteter ved screening;
11. Forsøgspersoner skal have følgende laboratorieparametre ved screening: (1) ALT ≤ 10 × den øvre normalgrænse (ULN). (2) AST ≤ 10 × ULN. (3) Uden cirrhose: Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN undtagen historie med Gilberts syndrom. Hvis Gilberts syndrom er den foreslåede ætiologi, skal total bilirubin være ≤ 2 × ULN. Med skrumpelever: Total bilirubin ≤ 2 × ULN. (4) Blodpladeantal ≥ 90.000 celler/mm3. (5) Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500 celler/mm3. (6) HbA1c ≤ 8,5%. (7) Kreatininclearance (CLcr) ≥ 50 mL/min, som beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen. (8) Hæmoglobin ≥ 110 g/L for kvindelige forsøgspersoner; ≥ 120 g/L for mandlige forsøgspersoner. (9) Uden skrumpelever Albumin ≥ 3,5 g/dL；Med cirrose Albumin ≥30 g/L. (10) Uden skrumpelever INR ≤ 1,5 x ULN；Med cirrhose INR ≤ 1,7 x ULN. (11) Alfa-fetoprotein (AFP)<100 ng/mL；20ng/mL≤AFP≤100ng/mL er nødt til at tage leverultralydstest for at udelukke forsøgspersoner med mistænkelige leverkræftceller. (12) Anti-nukleære antistoffer (ANA) ≤ 1:320;
12. En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage i undersøgelsen, hvis det bekræftes, at hun er: (1) I ikke-fertil alder (dvs. kvinder, der har fået foretaget en hysterektomi, har begge æggestokke fjernet eller medicinsk dokumenteret ovariesvigt eller er postmenopausale - kvinder > 50 år med ophør (i ≥12 måneder) af tidligere opstået menstruation), eller (2) i den fødedygtige alder (kvinder ≤ 50 år med amenoré vil blive anset for at være i den fødedygtige alder). Disse kvinder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og acceptere konsekvent og korrekt brug af en godkendt præventionsmetode (dvs. abstinens, vaginalring, cervikal hætte, svangerskabsforebyggende diafragma eller intrauterine anordninger) fra screening indtil mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
13. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere konsekvent og korrekt at bruge en godkendt præventionsmetode (dvs. afholdenhed, kondom eller ægtefæller, der bruger svangerskabsforebyggende midler, vaginal ring, cervikal hætte, svangerskabsforebyggende membran eller intrauterine anordninger) fra screening indtil mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler;
14. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at afstå fra sæddonation fra screening indtil mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
15. Forsøgspersonen skal have et generelt godt helbred, med undtagelse af kronisk HCV-infektion, som bestemt af Investigator;
16. Forsøgspersonen skal være i stand til at overholde doseringsinstruktionerne for administration af forsøgslægemiddel og være i stand til at fuldføre undersøgelsesplanen for vurderinger, herunder alle nødvendige besøg efter behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Positiv serologisk test for IgM anti-HAV eller anti-HEV antistof ved screening；
2. Positiv serologisk test for HBsAg ved screening；
3. Positiv test for HIV-1 eller HIV-2 ved screening;
4. Klinisk relevant stofmisbrug inden for 12 måneder efter underskrivelse af ICF. En positiv lægemiddelscreening vil udelukke forsøgspersoner, medmindre det kan forklares med en ordineret medicin; diagnosen og recepten skal godkendes af investigator;
5. Alkoholmisbrug som defineret ved en AUDIT-score på ≥ 8；
6. Kontraindikationer til RBV-behandling, herunder hæmoglobinopatier (f.eks. thalassæmi major eller seglcelleanæmi));
7. Gravid eller ammende kvinde eller mand med gravid kvindelig partner；
8. Brug af forbudt medicin før baseline/dag 1 besøg;
9. Kendt overfølsomhed over for TG-2349, DAG181, RBV, sulfa-lægemidler eller formuleringshjælpestoffer;
10. Aktuel eller tidligere historie med et af følgende: (1) Kronisk leversygdom, der ikke er induceret af HCV (herunder, men ikke begrænset til, hæmokromatose, Wilsons sygdom, alfa-1 antitrypsin-mangel, cholangitis, autoimmun hepatitis, alkoholisk leversygdom, lægemiddelinduceret lever sygdom. (2) Dekompenseret levercirrhose (Child-Pugh klasse B og C). (3) Enhver dysfagi, malabsorptionssyndrom eller andre gastrointestinale forstyrrelser, der påvirker lægemiddelabsorptionen. (4) Vanskeligheder med blodopsamling og/eller dårlig venøs adgang med henblik på flebotomi. (5) Traumer i centralnervesystemet (CNS), krampeanfald, slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald. (6) Transplantation af faste organer. (7) Betydelig hjertesygdom (herunder, men ikke begrænset til, myokardieinfarkt baseret på EKG og/eller klinisk historie). (8) Betydelig lungesygdom eller porfyri (f.eks. lungeinfiltration eller nedsat lungefunktion). (9) Pancreatitis. (10) Autoimmun sygdom (systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, sarkoidose, psoriasis). (11) Psykiatrisk indlæggelse, selvmordsforsøg og/eller en invaliditetsperiode som følge af deres psykiatriske sygdom inden for de seneste 5 år. (12) Malignitet inden for 5 år før screening, med undtagelse af specifikke kræftformer, der er fuldstændig helbredt ved kirurgisk resektion (basalcellehudkræft osv.). Emner under evaluering for mulig malignitet er ikke kvalificerede. (13) Alvorlig akut lægemiddelallergi (såsom anafylaksi eller hepatotoksicitet) eller alvorlig hudoverfølsom reaktion (såsom vesikulært udslæt, Stevens Johnson syndrom));
11. Som bestemt af Investigator er et emne, der ville påvirke terapien, evalueringen eller overholdelse af protokollen, ikke egnet til at deltage i denne undersøgelse.