Vývoj a hodnocení webového programu pro léčbu relapsů pro lidi s roztroušenou sklerózou (POWER@MS2)

Roztroušená skleróza (RS) je chronické zánětlivé, degenerativní onemocnění centrálního nervového systému projevující se nejprve recidivami asi v 85 % případů. V Německu je standardem léčby akutních relapsů intravenózní většinou ústavní léčba vysokými dávkami kortikosteroidů. Léčba vede ke krátkodobému rychlejšímu zmírnění symptomů u asi 25 ze 100 léčených pacientů (absolutní snížení rizika), ale nemá dlouhodobý přínos oproti léčbě placebem. Také intravenózní léčba není lepší než léčba perorální. Proto jsou nutná informovaná rozhodnutí o léčbě relapsu. Dřívější randomizovaná kontrolovaná studie (RCT) ukázala, že informace o pacientech založené na důkazech (EBPI) a edukace o léčbě relapsu vedou k významně informovanějším rozhodnutím a většímu počtu relapsů, které nejsou léčeny nebo léčeny perorálními steroidy. POWER@MS2 staví na těchto důkazech tím, že přenáší obsah na webovou platformu a činí zásah snadno dostupným a proveditelným.

Intervence bude hodnocena v pragmatické dvojitě zaslepené (PwMS a hodnotitelé výsledků) RCT. Účastníci budou randomizováni do interaktivního webového programu (intervenční skupina) nebo webového programu se standardními informacemi o léčbě relapsu na základě obsahu Německé společnosti pro roztroušenou sklerózu (DMSG).

POWER@MS2 si klade za cíl prokázat méně terapií relapsu glukokortikoidy a v případě léčených relapsů méně intravenózních a více perorálně podávaných terapií (primární cíl: podíl relapsů neléčených nebo léčených perorálními steroidy). PwMS bude přijímán prostřednictvím všech zúčastněných center (soukromé neurologické ordinace a ambulantní oddělení RS (akademické a komunitní nemocnice)) v Německu. Ve spolkové zemi Šlesvicko-Holštýnsko budou kontaktováni všichni neurologové. Zúčastněná centra MS poskytnou zájemcům a způsobilým PwMS informační list o studiu. Informovaný souhlas získá lékař v MS centru. Po udělení informovaného souhlasu budou kontaktní údaje (adresa, email, telefon) předány studijnímu centru (UKE) prostřednictvím zabezpečené komunikační platformy nebo telefonu. Poté budou shromážděna základní data a skupinové přiřazení bude provedeno blokovou randomizací v databázi secuTrial®. Po úspěšné randomizaci obdrží PwMS během 4-6 týdnů přístupové (přihlašovací) údaje k intervenční nebo kontrolní platformě.

Účastníci budou sledováni po dobu minimálně 12 až 36 měsíců (v průměru 24 měsíců). Každé tři měsíce jsou měření zaznamenávána standardizovaným telefonickým rozhovorem, který provádí koordinující studijní středisko. Nábor bude dokončen přibližně po devíti měsících. Zkouška bude ukončena, jakmile poslední účastník dosáhne 12 měsíců sledování. Všichni účastníci, kteří nedosáhli 36 měsíců sledování, budou pozváni k závěrečnému telefonickému rozhovoru.

Specifická rizika pro participující PwMS považujeme za velmi nízká. Jak ukázaly předchozí studie, nelze očekávat žádné negativní účinky na kvalitu života PwMS, stejně jako invaliditu nebo jiné nežádoucí příhody způsobené vynecháním nebo perorálním podáním steroidů. Je pravděpodobnější, že pro trénované PwMS budou mít pozitivní účinky ve smyslu autonomnějšího rozhodování a diferencovaného užívání steroidů. Účastníci budou poučeni o potenciálně nebezpečných vedlejších účincích steroidní terapie a jejich včasné detekci prostřednictvím informačního listu. Účastníkům bude vydáno osvědčení s doloženými znalostmi pro rozhodování, které lékaři pomůže posoudit, zda je perorální medikace přijatelná. V rámci této studie budou všichni účastníci studie každé tři měsíce telefonicky kontaktováni. To také umožní individuální identifikaci rizik a v případě potřeby zahájení vhodných opatření.

Je však možné, že se někteří účastníci cítí obtěžováni nebo pod tlakem intervencí nebo pokusy o trvalý kontakt. Aby bylo možné detekovat možné nežádoucí účinky, budou PwMS a lékaři během studie v rámci hodnocení procesu dotazováni pomocí dotazníků. Vzhledem k tomu, že relevantní nežádoucí účinky jsou nepravděpodobné, nebudou uplatňována žádná pravidla pro zastavení. Přesto jsou uplatňována bezpečnostní opatření pro kontrolu úzkosti, deprese a kvality života specifické pro onemocnění. Dále budou shromažďovány standardní parametry monitorování onemocnění (např. míra relapsů, stav invalidity) a projednáno řídícím výborem. Nežádoucí účinky budou zdokumentovány v systému secuTrial®. Vzhledem k tomu, že program je přístupný z domova, jsou zde minimální organizační a časové náklady. Účastníci studie mohou kdykoli opustit studii a mohou odvolat souhlas s účastí ve studii bez negativních důsledků. Důvody budou požádány, a pokud budou uvedeny, budou zaznamenány.

Jednotkou analýzy pro primární cílový bod je výskyt relapsů. 81 recidiv na skupinu dává sílu 85 % na oboustranné hladině významnosti 5 % při poměrech 78 % a 56 % perorálně léčených nebo neléčených recidiv v intervenční skupině a kontrolní skupině, jak bylo pozorováno. v předchozí studii. Očekává se, že tato míra relapsů může být pozorována u celkem 170 pacientů s 1 až 2letým sledováním, což odpovídá roční míře relapsů 0,64. Očekává se, že míra předčasného ukončení studia bude asi 10 %, stejně jako v předchozí studii. Proto bude náhodně vybráno 188 účastníků.

Údaje budou získávány v různých časových bodech pomocí papírových (primární volba) a (pokud je to požadováno) webových dotazníků. Nejprve bude od zainteresovaných PwMS v centrech MS získán informovaný souhlas a kontaktní údaje týkající se pacienta a kopie bude zaslána do studijního centra (UKE) klasickou poštou. Výchozí data získají zúčastněná centra RS před randomizací. Od tohoto okamžiku převezme řízení účastníků studijní centrum (UKE). Pro zajištění následných údajů budou účastníci studie kontaktováni studijním centrem telefonicky během prvních dvou týdnů, aby si zajistili komunikační linky a provedli telefonický rozhovor. Asistenti studentů budou o této interakci proškoleni. Údaje ze zkoušek budou shromažďovány v průběhu studie i při posledním sledování, aby se prověřil účinek intervence na výsledky studie. Kromě 3měsíčních telefonických rozhovorů však budou hlavní hodnocení probíhat pouze na začátku a po 12 měsících. Všechna data relevantní pro studii budou vložena do secuTrial® a poskytnuta online. Data mohou vkládat PwMS a zdravotnický personál center i centrální studijní tým (definovaní zdravotní výzkumníci a studijní asistenti).

Příprava prohlášení o souhlasu (včetně dobrovolnosti) a nakládání se všemi údaji shromážděnými v rámci studie bude probíhat v souladu s doporučením Etické komise Univerzity v Lübecku a obecným nařízením EU o ochraně osobních údajů ( Datenschutz-Grundverordnung, DSGVO). Obavy z ochrany údajů s ohledem na intervenční platformu budou uspokojeny zabezpečením chráněné webové platformy. Intervenční program i kontrolní program budou poskytovány prostřednictvím zabezpečené online platformy splňující všechny zákonné požadavky (šifrování SSL).

Všechna data studie budou používána a vyhodnocována pod pseudonymem členy koordinačního centra a zapojenými partnery konsorcia. Zveřejnění výsledků studie a poskytnutí údajů v online zdroji bude probíhat pouze v anonymizované podobě. Účastníci studie budou o výsledcích průzkumu informováni zveřejněním výsledků na webových stránkách DMSG po ukončení studie.

Primární koncový bod je vyhodnocen pomocí zobecněného lineárního modelu se smíšenými efekty a funkcí logit link. Subjektově specifické efekty jsou modelovány jako náhodné, zatímco intervenční skupina (IG vs. CG) a studijní centrum jsou zahrnuty jako fixní efekty v modelu. Účinek intervence se uvádí jako poměr šancí (OR) s 95% intervalem spolehlivosti (CI) a p-hodnotou testující nulovou hypotézu o žádném účinku intervence (tj. NEBO=1). Longitudinální hodnocení kvality života a poškození jsou analyzována pomocí Gaussových lineárních modelů pro opakovaná měření (tzv. smíšený model pro opakovaná měření (MMRM)) s intervenční skupinou (IG vs. CG), interakcí času, intervence po čase a studijní centrum jako faktory a výchozí skóre jako kovariát. Předpokládá se, že chybové členy sledují vícerozměrné normální rozdělení s nestrukturovanou kovariancí. Změny střední hodnoty metodou nejmenších čtverců od výchozí hodnoty budou uvedeny pro obě skupiny s 95% CI, stejně jako rozdíl mezi průměry intervenčních skupin metodou nejmenších čtverců (IG vs. CG) s 95% CI a p-hodnotou testování nulové hypotézy o žádném účinku léčby . V podskupinových a regresních analýzách budou zkoumány vlivy věku, pohlaví, úrovně vzdělání, centra a postižení.

Důvody zrušení studie budou oznámeny. Všechny PwMS budou analyzovány ve skupině, do které byly randomizovány, podle principu intence-to-treat. Předčasné přerušení studie bude v primární analýze považováno za nezávislou pravou cenzuru. V případě podstatného nebo rozdílného přerušení studie bude platnost předpokladu nezávislé cenzury prozkoumána ve sdílených modelech náhodných účinků primárního cílového parametru a doby do přerušení studie. Ke zpracování chybějících údajů ve výchozích proměnných nebo následných hodnoceních bude použito více imputačních modelů. Veškeré podrobnosti statistických analýz včetně definic analytických populací budou předem specifikovány v plánu statistické analýzy.