Ontwikkeling en evaluatie van een webgebaseerd programma over terugvalbeheer voor mensen met multiple sclerose (POWER@MS2)

Multiple sclerose (MS) is een chronische inflammatoire, degeneratieve ziekte van het centrale zenuwstelsel die zich in eerste instantie manifesteert met terugval in ongeveer 85% van de gevallen. In Duitsland is intraveneuze, meestal intramurale therapie met hooggedoseerde corticosteroïden de behandelingsstandaard van acute recidieven. De behandeling leidt op korte termijn tot een snellere vermindering van de symptomen bij ongeveer 25 van de 100 behandelde patiënten (absolute risicoreductie), maar heeft geen langetermijnvoordelen ten opzichte van placebobehandeling. Ook intraveneuze behandeling is niet superieur aan orale behandeling. Daarom zijn geïnformeerde beslissingen over terugvalbeheer vereist. Een eerdere gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) toonde aan dat evidence-based patiëntinformatie (EBPI) en onderwijs over terugvalbeheer leidt tot aanzienlijk beter geïnformeerde beslissingen en meer terugvallen die niet of met orale steroïden worden behandeld. POWER@MS2 bouwt voort op dat bewijs door de inhoud naar een webplatform over te brengen en de interventie gemakkelijk toegankelijk en implementeerbaar te maken.

De interventie zal worden geëvalueerd in een pragmatische dubbelblinde (PwMS en uitkomstbeoordelaars) RCT. Deelnemers worden gerandomiseerd naar een interactief webgebaseerd programma (interventiegroep) of een webgebaseerd programma met standaardinformatie over terugvalbeheer op basis van de inhoud van de Duitse Multiple Sclerosis Society (DMSG).

POWER@MS2 beoogt minder therapieën voor terugval met glucocorticoïden aan te tonen, en, in het geval van behandelde terugvallen, minder intraveneuze en meer oraal toegediende therapieën (primair eindpunt: deel van de terugvallen niet behandeld of behandeld met orale steroïden). PwMS zal worden geworven via alle deelnemende centra (particuliere neurologiepraktijken en MS-poliklinieken (academische en openbare ziekenhuizen)) in Duitsland. In de deelstaat Sleeswijk-Holstein wordt contact opgenomen met alle neurologen. Geïnteresseerde en in aanmerking komende PwMS zullen door de deelnemende MS-centra een studie-informatieblad ontvangen. Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen door een arts in het MS-centrum. Na hun geïnformeerde toestemming worden contactgegevens (adres, e-mail, telefoon) via een beveiligd communicatieplatform of telefoon doorgestuurd naar het studiecentrum (UKE). Hierna worden basisgegevens verzameld en groepstoewijzing uitgevoerd door middel van een blokrandomisatieprocedure binnen de database secuTrial®. Na succesvolle randomisatie ontvangt PwMS binnen 4-6 weken toegangs- (inlog)gegevens tot het interventie- of controleplatform.

Deelnemers worden minimaal 12 tot 36 maanden (gemiddeld 24 maanden) gevolgd. Om de drie maanden worden de maatregelen vastgelegd door middel van een gestandaardiseerd telefonisch interview dat wordt uitgevoerd door het coördinerend studiecentrum. De werving zal na ongeveer negen maanden zijn afgerond. De proef eindigt zodra de laatste deelnemer 12 maanden follow-up heeft bereikt. Alle deelnemers die de 36 maanden follow-up nog niet hebben bereikt, worden opgeroepen voor een laatste telefonisch interview.

De specifieke risico's voor deelnemende PwMS achten wij zeer laag. Er zijn geen negatieve effecten op de kwaliteit van leven van PwMS, evenals invaliditeit of andere ongewenste gebeurtenissen als gevolg van achterwege gelaten of orale toediening van steroïden te verwachten, zoals eerdere studies hebben aangetoond. Het is waarschijnlijker dat er positieve effecten zullen zijn voor getrainde PwMS in termen van meer autonome besluitvorming en gedifferentieerd gebruik van steroïden. Deelnemers zullen worden voorgelicht over potentieel gevaarlijke bijwerkingen van therapieën met steroïden en hun vroege detectie door middel van een informatieblad. Om de arts te helpen bij het beoordelen of orale medicatie acceptabel is, krijgen deelnemers een certificaat met gedocumenteerde besluitvormingskennis. Als onderdeel van dit onderzoek zullen alle deelnemers aan het onderzoek om de drie maanden telefonisch worden gecontacteerd. Dit maakt het ook mogelijk om individuele risico's te identificeren en indien nodig passende maatregelen te nemen.

Toch is het mogelijk dat sommige deelnemers zich lastiggevallen of onder druk gezet voelen door de interventie of de permanente contactpogingen. Om mogelijke bijwerkingen op te sporen, zullen PwMS en artsen gedurende het hele onderzoek vragenlijsten worden ingevuld als onderdeel van de procesevaluatie. Aangezien relevante bijwerkingen onwaarschijnlijk zijn, zullen er geen stopregels worden toegepast. Desalniettemin worden veiligheidsmaatregelen toegepast om angst, depressie en ziektespecifieke kwaliteit van leven te controleren. Bovendien zullen standaard ziektemonitoringparameters worden verzameld (bijv. terugvalpercentage, invaliditeitsstatus) en besproken door de stuurgroep. Bijwerkingen worden gedocumenteerd in het secuTrial® systeem. Omdat het programma vanuit huis wordt benaderd, is er weinig organisatie- en tijdsbesteding. Studiedeelnemers kunnen het onderzoek op elk moment verlaten en kunnen hun toestemming voor deelname aan het onderzoek intrekken zonder negatieve gevolgen. Er wordt naar redenen gevraagd en, indien verstrekt, geregistreerd.

De analyse-eenheid voor het primaire eindpunt is het optreden van recidieven. Eenentachtig recidieven per groep leveren een power op van 85% bij een tweezijdig significantieniveau van 5% gegeven verhoudingen van 78% en 56% van de oraal behandelde of niet-behandelde recidieven in respectievelijk de interventiegroep en de controlegroep, zoals waargenomen in een eerdere studie. Verwacht wordt dat dit terugvalpercentage kan worden waargenomen bij in totaal 170 patiënten met een follow-up van 1 tot 2 jaar, wat overeenkomt met een jaarlijks terugvalpercentage van 0,64. De uitval zal naar verwachting ongeveer 10% zijn, net als in het vorige onderzoek. Daarom worden 188 deelnemers gerandomiseerd.

Gegevens zullen op verschillende tijdstippen worden verkregen met behulp van papieren (primaire keuze) en (indien gevraagd) webgebaseerde vragenlijsten. Allereerst zullen geïnformeerde toestemming en patiëntgerelateerde contactgegevens worden verkregen van geïnteresseerde PwMS in de MS-centra en een kopie zal per gewone post naar het studiecentrum (UKE) worden gestuurd. Basisgegevens zullen vóór randomisatie worden verkregen door deelnemende MS-centra. Vanaf dit moment neemt het studiecentrum (UKE) de afhandeling van de deelnemers over. Om follow-upgegevens veilig te stellen, zullen de studiedeelnemers binnen de eerste twee weken telefonisch door het studiecentrum worden gecontacteerd om de communicatielijnen te beveiligen en het telefonische interview af te nemen. Op deze interactie worden student-assistenten getraind. Gedurende het verloop van de studie en tijdens de laatste follow-up zullen proefgegevens worden verzameld om het interventie-effect op de studieresultaten te onderzoeken. Afgezien van de driemaandelijkse telefonische interviews, vinden er echter alleen belangrijke beoordelingen plaats bij aanvang en na 12 maanden. Alle studierelevante gegevens worden ingevoerd in secuTrial® en online aangeboden. PwMS en medisch personeel van centra, maar ook het centraal onderzoeksteam (gedefinieerde gezondheidsonderzoekers en studie-assistenten) kunnen gegevens invoeren.

De voorbereiding van de toestemmingsverklaring (inclusief vrijwilligheid) en de behandeling van alle gegevens die in het kader van het onderzoek zijn verzameld, zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de aanbevelingen van de ethische commissie van de universiteit van Lübeck en de algemene verordening gegevensbescherming van de EU ( Datenschutz-Grundverordnung, DSGVO). Bezorgdheid over gegevensbescherming met betrekking tot het interventieplatform zal worden weggenomen door een beveiligd webplatform te beveiligen. Zowel het interventieprogramma als het controleprogramma zullen worden aangeboden via een beveiligd online platform dat voldoet aan alle wettelijke vereisten (SSL-encryptie).

Alle onderzoeksgegevens worden pseudoniem gebruikt en geëvalueerd door de leden van het coördinatiecentrum en de betrokken consortiumpartners. De publicatie van de onderzoeksresultaten en het verstrekken van de gegevens in een online bron vindt alleen plaats in geanonimiseerde vorm. Studiedeelnemers zullen over de resultaten van de enquête worden geïnformeerd door middel van een publicatie van de resultaten op de DMSG-website na voltooiing van de studie.

Het primaire eindpunt wordt geëvalueerd met behulp van een gegeneraliseerd lineair model met gemengde effecten en logit-linkfunctie. Onderwerpspecifieke effecten worden als willekeurig gemodelleerd, terwijl interventiegroep (IG vs. CG) en studiecentrum als vaste effecten in het model worden opgenomen. Het interventie-effect wordt gerapporteerd als odds ratio (OR) met 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) en p-waarde die de nulhypothese van geen interventie-effect toetst (d.w.z. OF=1). Longitudinale beoordelingen van kwaliteit van leven en beperkingen worden geanalyseerd door middel van Gaussiaanse lineaire modellen voor herhaalde metingen (zogenaamd gemengd model voor herhaalde metingen (MMRM)) met interventiegroep (IG vs. CG), tijd, interventie-voor-tijd interactie , en studiecentrum als factoren en baselinescore als covariabele. Aangenomen wordt dat de fouttermen een multivariate normale verdeling met ongestructureerde covariantie volgen. Veranderingen van het kleinste-kwadratengemiddelde ten opzichte van de uitgangswaarde worden gerapporteerd voor beide groepen met 95%-BI, evenals het verschil tussen de kleinste-kwadratengemiddelden van de interventiegroep (IG vs. CG) met 95%-BI en p-waarde die de nulhypothese van geen behandelingseffect test . In subgroep- en regressieanalyses worden effecten van leeftijd, geslacht, opleidingsniveau, centrum en beperking onderzocht.

Redenen voor stopzetting van de studie zullen worden gerapporteerd. Alle PwMS worden geanalyseerd in de groep waarin ze werden gerandomiseerd volgens het intention-to-treat-principe. Voortijdige stopzetting van de studie wordt in de primaire analyse behandeld als onafhankelijke rechtscensurering. In het geval van substantiële of differentiële stopzetting van het onderzoek zal de validiteit van de aanname van onafhankelijke censurering worden onderzocht in modellen met gedeelde willekeurige effecten van het primaire eindpunt en de tijd tot stopzetting van het onderzoek. Om ontbrekende gegevens in basisvariabelen of vervolgbeoordelingen te behandelen, zullen meerdere imputatiemodellen worden toegepast. Alle details van de statistische analyses, inclusief definities van analysepopulaties, worden vooraf gespecificeerd in het statistische analyseplan.