Opracowanie i ocena internetowego programu zarządzania nawrotami u osób ze stwardnieniem rozsianym (POWER@MS2)

Stwardnienie rozsiane (SM) jest przewlekłą zapalną, zwyrodnieniową chorobą ośrodkowego układu nerwowego, objawiającą się początkowo nawrotami w około 85% przypadków. W Niemczech standardem leczenia ostrych nawrotów jest dożylna, głównie stacjonarna terapia kortykosteroidami w dużych dawkach. Leczenie prowadzi do krótkotrwałego, szybszego złagodzenia objawów u około 25 na 100 leczonych pacjentów (bezwzględna redukcja ryzyka), ale nie przynosi długoterminowych korzyści w porównaniu z leczeniem placebo. Również leczenie dożylne nie jest lepsze od leczenia doustnego. Dlatego wymagane są świadome decyzje dotyczące leczenia nawrotów. Wcześniejsze randomizowane badanie kontrolowane (RCT) wykazało, że oparte na dowodach informacje dla pacjentów (EBPI) i edukacja w zakresie postępowania w przypadku nawrotów prowadzą do znacznie bardziej świadomych decyzji i większej liczby nawrotów nieleczonych lub leczonych doustnymi steroidami. POWER@MS2 opiera się na tych dowodach, przesyłając treści na platformę internetową i czyniąc interwencję łatwo dostępną i wykonalną.

Interwencja zostanie oceniona w pragmatycznym RCT z podwójnie ślepą próbą (PwMS i osoby oceniające wyniki). Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do interaktywnego programu internetowego (grupa interwencyjna) lub programu internetowego ze standardowymi informacjami na temat zarządzania nawrotami opartymi na treści Niemieckiego Towarzystwa Stwardnienia Rozsianego (DMSG).

POWER@MS2 ma na celu wykazanie mniejszej liczby terapii nawrotów glikokortykosteroidami oraz, w przypadku nawrotów leczonych, mniejszej liczby terapii dożylnych i większej liczby terapii podawanych doustnie (główny punkt końcowy: odsetek nawrotów nieleczonych lub leczonych doustnymi steroidami). PwSM będzie rekrutowany przez wszystkie uczestniczące ośrodki (prywatne gabinety neurologiczne i ambulatoryjne oddziały SM (szpitale akademickie i lokalne)) w Niemczech. W kraju związkowym Szlezwik-Holsztyn skontaktujemy się ze wszystkimi neurologami. Zainteresowane i kwalifikujące się PwMS otrzymają arkusz informacyjny badania od uczestniczących ośrodków MS. Świadomą zgodę uzyska lekarz w ośrodku SM. Po wyrażeniu przez nich świadomej zgody dane kontaktowe (adres, e-mail, telefon) zostaną przekazane do ośrodka badania (UKE) za pośrednictwem bezpiecznej platformy komunikacyjnej lub telefonu. Następnie zostaną zebrane dane wyjściowe, a przydział do grup zostanie przeprowadzony za pomocą procedury randomizacji bloków w bazie danych secuTrial®. Po udanej randomizacji PwMS otrzyma dane dostępowe (login) do platformy interwencyjnej lub kontrolnej w ciągu 4-6 tygodni.

Uczestnicy będą monitorowani przez co najmniej 12 do 36 miesięcy (średnio 24 miesiące). Co trzy miesiące pomiary są rejestrowane w drodze standardowego wywiadu telefonicznego przeprowadzanego przez koordynujący ośrodek badawczy. Rekrutacja zakończy się po około dziewięciu miesiącach. Badanie zakończy się, gdy ostatni uczestnik osiągnie 12-miesięczny okres obserwacji. Wszyscy uczestnicy, którzy nie osiągnęli 36-miesięcznego okresu obserwacji, zostaną wezwani na końcową rozmowę telefoniczną.

Uważamy, że szczególne ryzyko dla uczestniczącego PwMS jest bardzo niskie. Jak wykazały wcześniejsze badania, nie należy spodziewać się negatywnego wpływu na jakość życia osób z PwSM, niesprawności lub innych niepożądanych zdarzeń spowodowanych pominięciem lub doustnym podaniem steroidu. Bardziej prawdopodobne jest, że wyszkolony PwMS będzie miał pozytywne skutki w zakresie bardziej autonomicznego podejmowania decyzji i zróżnicowanego stosowania sterydów. Uczestnicy zostaną poinformowani o potencjalnie niebezpiecznych skutkach ubocznych terapii sterydowych i ich wczesnym wykrywaniu poprzez ulotkę informacyjną. Aby pomóc lekarzowi w ocenie, czy przyjmowanie leków doustnych jest dopuszczalne, uczestnikom zostanie wydane zaświadczenie z udokumentowaną wiedzą dotyczącą podejmowania decyzji. W ramach tego badania ze wszystkimi uczestnikami badania będziemy kontaktować się telefonicznie co trzy miesiące. Umożliwi to również identyfikację indywidualnego ryzyka i w razie potrzeby podjęcie odpowiednich działań.

Niemniej jednak może się zdarzyć, że niektórzy uczestnicy poczują się nękani lub naciskani interwencją lub próbami stałego kontaktu. W celu wykrycia ewentualnych zdarzeń niepożądanych, PwMS i lekarze zostaną poproszeni o wypełnienie kwestionariuszy w trakcie badania w ramach oceny procesu. Ponieważ istotne zdarzenia niepożądane są mało prawdopodobne, nie będą stosowane żadne zasady dotyczące zatrzymania. Niemniej jednak stosuje się środki bezpieczeństwa w celu kontrolowania jakości życia związanej z lękiem, depresją i chorobą. Ponadto gromadzone będą standardowe parametry monitorowania choroby (np. wskaźnik nawrotów, stan niepełnosprawności) i omówione przez komitet sterujący. Działania niepożądane zostaną udokumentowane w systemie secuTrial®. Ponieważ program jest dostępny z domu, nakłady organizacyjne i czasowe są niewielkie. Uczestnik badania może w każdej chwili opuścić badanie oraz może wycofać zgodę na udział w badaniu bez negatywnych konsekwencji. Powody zostaną poproszone i, jeśli zostaną podane, zostaną zapisane.

Jednostką analizy dla pierwszorzędowego punktu końcowego jest występowanie nawrotów. Osiemdziesiąt jeden nawrotów na grupę daje moc 85% przy dwustronnym poziomie istotności 5%, biorąc pod uwagę proporcje 78% i 56% nawrotów leczonych doustnie lub nieleczonych odpowiednio w grupie interwencyjnej i grupie kontrolnej, jak zaobserwowano w poprzednim badaniu. Oczekuje się, że te częstości nawrotów można zaobserwować u łącznie 170 pacjentów z 1 do 2 lat obserwacji, co odpowiada rocznej częstości nawrotów wynoszącej 0,64. Oczekuje się, że wskaźnik rezygnacji wyniesie około 10%, podobnie jak w poprzednim badaniu. W związku z tym losowo dobranych zostanie 188 uczestników.

Dane będą pozyskiwane w różnych punktach czasowych przy użyciu kwestionariuszy w formie papierowej (główny wybór) i (na żądanie) kwestionariuszy internetowych. Przede wszystkim uzyskana zostanie świadoma zgoda i dane kontaktowe pacjenta od zainteresowanych PwMS w ośrodkach SM, a kopia zostanie przesłana pocztą do ośrodka badawczego (UKE). Dane wyjściowe zostaną uzyskane przez uczestniczące ośrodki MS przed randomizacją. Od tego momentu obsługę uczestników przejmie ośrodek studiów (UKE). Aby zabezpieczyć dane uzupełniające, ośrodek badawczy skontaktuje się telefonicznie z uczestnikami badania w ciągu pierwszych dwóch tygodni w celu zabezpieczenia linii komunikacyjnych i przeprowadzenia wywiadu telefonicznego. Asystenci uczniów zostaną przeszkoleni w zakresie tej interakcji. Dane z badań będą gromadzone w trakcie badania, jak również podczas ostatniej obserwacji w celu zbadania wpływu interwencji na wyniki badania. Jednak poza rozmowami telefonicznymi co 3 miesiące główne oceny będą przeprowadzane tylko na początku badania i po 12 miesiącach. Wszystkie istotne dane dotyczące badania zostaną wprowadzone do secuTrial® i udostępnione online. PwMS i personel medyczny ośrodków, a także centralny zespół badawczy (zdefiniowani badacze zdrowia i asystenci badań) mogą wprowadzać dane.

Przygotowanie oświadczenia o wyrażeniu zgody (w tym dobrowolności) oraz przetwarzanie wszystkich danych zebranych w ramach badania odbywać się będzie zgodnie z zaleceniami Komisji Etyki Uniwersytetu w Lubece oraz Rozporządzenia Ogólnego UE o Ochronie Danych Osobowych ( Datenschutz-Grundverordnung, DSGVO). Wątpliwości dotyczące ochrony danych w odniesieniu do platformy interwencyjnej zostaną spełnione poprzez zabezpieczenie chronionej platformy internetowej. Program interwencji oraz program kontrolny będą udostępniane za pośrednictwem bezpiecznej platformy internetowej, która spełnia wszystkie wymogi prawne (SSL Encryption).

Wszystkie dane z badań zostaną wykorzystane i ocenione pod pseudonimem przez członków centrum koordynującego i zaangażowanych partnerów konsorcjum. Publikacja wyników badań i udostępnianie danych w zasobach internetowych będzie miało miejsce wyłącznie w formie zanonimizowanej. Uczestnicy badania zostaną poinformowani o wynikach badania poprzez publikację wyników na stronie internetowej DMSG po zakończeniu badania.

Pierwszorzędowy punkt końcowy jest oceniany przy użyciu uogólnionego modelu liniowego z mieszanymi efektami i logitową funkcją łączenia. Efekty specyficzne dla podmiotu są modelowane jako losowe, podczas gdy grupa interwencyjna (IG vs. CG) i ośrodek badawczy są uwzględnione jako efekty stałe w modelu. Efekt interwencji przedstawiono jako iloraz szans (OR) z 95% przedziałem ufności (CI) i wartością p testującą hipotezę zerową o braku efektu interwencji (tj. LUB=1). Podłużne oceny jakości życia i upośledzenia są analizowane za pomocą liniowych modeli Gaussa dla powtarzanych pomiarów (tzw. oraz ośrodek badania jako czynniki i punktację wyjściową jako współzmienną. Zakłada się, że warunki błędu są zgodne z wielowymiarowym rozkładem normalnym z nieustrukturyzowaną kowariancją. Średnie zmiany najmniejszych kwadratów od wartości wyjściowych zostaną zgłoszone dla obu grup z 95% przedziałem ufności, jak również różnica między średnimi grup interwencyjnych metodą najmniejszych kwadratów (IG vs. CG) z 95% przedziałem ufności i wartością p testującą hipotezę zerową o braku efektu leczenia . W analizie podgrup i regresji zostaną zbadane skutki wieku, płci, poziomu wykształcenia, ośrodka i upośledzenia.

Powody wycofania się z badania zostaną zgłoszone. Wszystkie PwMS zostaną przeanalizowane w grupie, do której zostały losowo przydzielone zgodnie z zasadą zamiaru leczenia. Wczesne przerwanie badania będzie traktowane jako niezależna prawicowa cenzura w analizie pierwotnej. W przypadku znacznych lub zróżnicowanych przerwań w badaniu, ważność założenia niezależnej cenzury zostanie zbadana we wspólnych modelach efektów losowych pierwszorzędowego punktu końcowego i czasu do przerwania badania. Aby obsłużyć brakujące dane w zmiennych bazowych lub ocenach uzupełniających, zastosowane zostaną modele wielu imputacji. Wszystkie szczegóły analiz statystycznych, w tym definicje populacji do analizy, zostaną wstępnie określone w planie analizy statystycznej.