COL Imunoterapie Před Radiochimio + Ipilimumab (COLIBRI)

Kritéria pro zařazení:

Histologicky potvrzená diagnóza spinocelulárního karcinomu děložního hrdla stadia IB3 až IVA, (FIGO 2018)

• Pacienti vyžadující RT-CT terapii jako standardní péči
• Věk ≥18
• Pacientka souhlasí s novou biopsií děložního čípku

• Přiměřená funkce dřeně:

  • Bílé krvinky (WBC) >2000/mm3 (stabilní vůči jakémukoli růstovému faktoru do 4 týdnů od prvního podání studovaného léku)
  • Neutrofily > 1500/ mm3 (stabilní vůči jakémukoli růstovému faktoru do 4 týdnů po prvním podání studovaného léku)
  • Krevní destičky > 100×103/mm3 (transfuze k dosažení této hladiny není povolena do 2 týdnů po prvním podání studovaného léku)
  • Hemoglobin > 8 g/dl (transfuze k dosažení této hladiny není povolena do 2 týdnů po prvním podání studovaného léku)

• Přiměřené funkce dalších orgánů:

  • ALT a AST < 3× institucionální ULN
  • Celkový bilirubin < 1,5× ústavní ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít normální přímý bilirubin)
  • Normální funkce štítné žlázy, subklinická hypotyreóza (hormon stimulující štítnou žlázu [TSH] < 10 mIU/ml) nebo kontrolovaná hypotyreóza při vhodné suplementaci štítné žlázy
  • Sérový kreatinin < 2× ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) > 40 ml/min (měřeno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo vzorce MDRD pro pacienty starší 65 let
• Celkový zdravotní stav doložený PS ≤2
• Hrazeno zdravotní pojišťovnou
• Podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu před jakýmkoli postupem specifickým pro studii.
• Prohlásila ochotu dodržovat všechny studijní postupy a dostupnost po dobu trvání studie
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči U žen s reprodukčním potenciálem: použití vysoce účinné antikoncepce a po dobu nejméně 5 měsíců po podání poslední dávky nivolumabu. Žena je považována za ženu v plodném věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků, vejcovodů trubice a/nebo děloha).
• Všechny subjekty musí souhlasit s povolením odběru vzorků krve, nádorové tkáně FFPE, buď bloku nebo 15 až 20 neobarvených sklíček, a čerstvého nádoru pro provádění korelačních studií.

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící ženy.
• Pacient současně užívající jiná schválená nebo zkoušená antineoplastika.
• Pacient kandidát na neoadjuvantní CT před RT-CT
• Jakékoli kontraindikace léčby nivolumabem nebo ipilimumabem podle brožury pro zkoušející nivolumab a ipilimumab
• Předchozí léčba inhibitorem imunitního kontrolního bodu
• Předchozí anamnéza jiných malignit jiných než studované onemocnění (kromě bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku), pokud pacient nebyl bez onemocnění po dobu alespoň 3 let.
• Stav imunitního deficitu (pacienti s HIV, imunosupresivní léčbou, hematologickými malignitami a předchozí transplantací orgánů)

• Anamnéza jakékoli chronické hepatitidy, o čemž svědčí:

  • Pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B
  • Pozitivní test na kvalitativní virovou nálož hepatitidy C (polymerázovou řetězovou reakcí [PCR])

Poznámka: Subjekty s pozitivní protilátkou proti hepatitidě C a negativní kvantitativní hepatitidou C pomocí PCR jsou způsobilé. Anamnéza vyřešené infekce virem hepatitidy A není vylučovacím kritériem

• Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení, kterékoli z následujících:

  • Infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka během posledních 6 měsíců
  • Nekontrolovaná angina pectoris během posledních 3 měsíců
  • Anamnéza jiného klinicky významného srdečního onemocnění (např. kardiomyopatie, městnavé srdeční selhání s funkční klasifikací III-IV podle New York Heart Association, perikarditida, významný perikardiální výpotek nebo myokarditida)
  • Jakákoli anamnéza klinicky významných arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes)
  • QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) prodloužení > 480 ms
  • Požadavek na každodenní doplňkovou oxygenoterapii související s kardiovaskulárním onemocněním
• Subjekty se známými nebo suspektními metastázami do CNS, neléčené metastázy do CNS, jsou vyloučeny.

Poznámka: Subjekty s kontrolovanými mozkovými metastázami se však budou moci zapsat. Kontrolované mozkové metastázy jsou definovány jako žádná radiologická progrese po dobu alespoň 4 týdnů po ozařování a/nebo chirurgické léčbě (nebo 4 týdny pozorování, pokud není klinicky indikována žádná intervence) a vysazení steroidů po dobu alespoň 2 týdnů a žádná nová nebo progresivní neurologické příznaky a symptomy.

• Pacienti vyžadující současnou léčbu terapeutickými dávkami antikoagulancií nebudou způsobilí pro tuto klinickou studii.

Poznámka: U pacientů léčených nízkou dávkou antikoagulancií pro profylaxi tromboembolických příhod je povolena.

• Jakýkoli větší chirurgický zákrok do 4 týdnů od podání studovaného léku. Subjekty se musí zotavit z účinků velkého chirurgického zákroku nebo významného traumatického poranění alespoň 14 dní před první dávkou studovaného léku.

Poznámka: Disekce pánve a aorty se nepovažuje za traumatickou operaci, a proto ji lze provést, pokud je to klinicky indikováno.

• Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Poznámka: Přihlásit se mohou jedinci s kožními poruchami (jako je vitiligo, lupénka nebo alopecie), diabetes mellitus typu I, hypotyreóza vyžadující pouze hormonální substituci nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování bez vnějšího spouštěče.
• Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku.

Poznámka: Inhalační nebo topické steroidy a substituční dávky nadledvin jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.)