Иммунотерапия КОЛ перед радиохимио + ипилимумаб (COLIBRI)

Критерии включения:

Гистологически подтвержденный диагноз плоскоклеточного рака шейки матки стадии от IB3 до IVA (FIGO 2018)

• Пациенты, нуждающиеся в терапии RT-CT в качестве стандарта лечения
• Возраст ≥18 лет
• Пациентка соглашается на повторную биопсию шейки матки

• Адекватная функция костного мозга:

  • Лейкоциты (WBC) > 2000/мм3 (стабильно при отсутствии любого фактора роста в течение 4 недель после первого введения исследуемого препарата)
  • Нейтрофилы >1500/мм3 (стабильно при отсутствии любого фактора роста в течение 4 недель после первого введения исследуемого препарата)
  • Тромбоциты > 100×103/мм3 (переливание крови для достижения этого уровня не допускается в течение 2 недель после первого введения исследуемого препарата)
  • Гемоглобин > 8 г/дл (переливание для достижения этого уровня не допускается в течение 2 недель после первого введения исследуемого препарата)

• Адекватные функции других органов:

  • АЛТ и АСТ <3×ВГН учреждения
  • Общий билирубин <1,5× ВГН учреждения (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых должен быть нормальный прямой билирубин)
  • Нормальная функция щитовидной железы, субклинический гипотиреоз (тиреотропный гормон [ТТГ] < 10 мМЕ/мл) или контролируемый гипотиреоз на фоне соответствующих добавок щитовидной железы
  • Креатинин сыворотки < 2× ULN или клиренс креатинина (CrCl) > 40 мл/мин (измеряется с использованием формулы Кокрофта-Голта или формулы MDRD для пациентов старше 65 лет)
• Общее состояние здоровья, о чем свидетельствует PS ≤2
• Покрывается медицинской страховкой
• Подписанная и датированная форма информированного согласия перед любой процедурой, связанной с исследованием.
• Заявленная готовность соблюдать все процедуры исследования и доступность на время исследования
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче Для женщин репродуктивного возраста: использование высокоэффективных средств контрацепции и в течение не менее 5 месяцев после введения последней дозы ниволумаба. Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников, удаление маточных трубы и/или матку).
• Все субъекты должны дать согласие на получение образцов крови, опухолевой ткани FFPE, либо блока, либо от 15 до 20 неокрашенных предметных стекол, а также свежей опухоли для проведения корреляционных исследований.

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие женщины.
• Пациент, одновременно использующий другие одобренные или исследуемые противоопухолевые средства.
• Пациент-кандидат на неоадъювантную КТ перед РТ-КТ
• Любые противопоказания к лечению ниволумабом или ипилимумабом в соответствии с Брошюрой исследователя ниволумаба и ипилимумаба.
• Предшествующая терапия ингибитором иммунных контрольных точек
• Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований, отличных от изучаемого заболевания (за исключением базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки), если у пациентки не было заболевания в течение как минимум 3 лет.
• Иммунодефицитный статус (пациенты с ВИЧ, иммуносупрессивное лечение, гематологические злокачественные новообразования и предшествующая трансплантация органов)

• История любого хронического гепатита, о чем свидетельствуют:

  • Положительный тест на поверхностный антиген гепатита В
  • Положительный тест на качественную вирусную нагрузку гепатита С (методом полимеразной цепной реакции [ПЦР])

Примечание. Подходят субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С и отрицательным количественным результатом ПЦР на гепатит С. История разрешения вирусной инфекции гепатита А не является критерием исключения

• Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  • Инфаркт миокарда или инсульт/транзиторная ишемическая атака в течение последних 6 месяцев
  • Неконтролируемая стенокардия в течение последних 3 мес.
  • Другие клинически значимые заболевания сердца в анамнезе (например, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность по функциональной классификации III–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, перикардит, значительный перикардиальный выпот или миокардит)
  • Любая история клинически значимых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или torsades de pointes)
  • Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) удлинение > 480 мс
  • Потребность в ежедневной дополнительной кислородной терапии, связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями
• Субъекты с известными или подозреваемыми метастазами в ЦНС, нелеченными метастазами в ЦНС, исключаются.

Примечание. Однако к участию допускаются субъекты с контролируемыми метастазами в головной мозг. Контролируемые метастазы в головной мозг определяются как отсутствие рентгенологического прогрессирования в течение по крайней мере 4 недель после облучения и/или хирургического лечения (или 4 недели наблюдения, если вмешательство не показано клинически), и отсутствие стероидов в течение по крайней мере 2 недель, а также отсутствие новых или прогрессирующих метастазов. неврологические признаки и симптомы.

• Пациенты, которым требуется сопутствующее лечение терапевтическими дозами антикоагулянтов, не будут допущены к участию в данном клиническом исследовании.

Примечание. Допускаются пациенты, получающие низкие дозы антикоагулянтов для профилактики тромбоэмболических осложнений.

• Любое серьезное хирургическое вмешательство в течение 4 недель после введения исследуемого препарата. Субъекты должны были оправиться от последствий серьезной операции или серьезной травмы не менее чем за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

Примечание. Расслоение таза и аорты не считается травматичной операцией и поэтому может быть выполнено при наличии клинических показаний.

• Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. Примечание. К участию допускаются субъекты с кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.
• Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата.

Примечание: ингаляционные или местные стероиды, а также заместительные дозы надпочечников разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.)