Imunoterapia COL antes de Radiochimio + Ipilimumab (COLIBRI)

Critério de inclusão:

Diagnóstico confirmado histologicamente de carcinoma de células escamosas do colo do útero estágio IB3 a IVA, (FIGO 2018)

• Pacientes que necessitam de terapia de RT-CT como padrão de atendimento
• Idade ≥18
• Paciente aceita submeter-se a uma nova biópsia do colo do útero

• Função medular adequada:

  • Glóbulos brancos (WBC) >2000/mm3 (estável fora de qualquer fator de crescimento dentro de 4 semanas após a primeira administração do medicamento do estudo)
  • Neutrófilos >1500/mm3 (estável fora de qualquer fator de crescimento dentro de 4 semanas após a administração do primeiro medicamento do estudo)
  • Plaquetas > 100× 103/mm3 (a transfusão para atingir este nível não é permitida dentro de 2 semanas após a primeira administração do medicamento do estudo)
  • Hemoglobina > 8 g/dL (a transfusão para atingir este nível não é permitida dentro de 2 semanas após a administração do primeiro medicamento do estudo)

• Funções adequadas de outros órgãos:

  • ALT e AST < 3× LSN institucional
  • Bilirrubina total < 1,5 × LSN institucional (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina direta normal)
  • Função tireoidiana normal, hipotireoidismo subclínico (hormônio estimulante da tireoide [TSH] < 10 mIU/mL) ou hipotireoidismo controlado com suplementação tireoidiana apropriada
  • Creatinina sérica < 2× LSN ou depuração de creatinina (CrCl) > 40 mL/min (medida usando a fórmula Cockcroft-Gault ou a fórmula MDRD para pacientes com mais de 65 anos de idade
• Saúde geral evidenciada por PS ≤2
• Coberto por um seguro médico
• Formulário de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo.
• Vontade declarada de cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade para a duração do estudo
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo Para mulheres com potencial reprodutivo: uso de contracepção altamente eficaz e por pelo menos 5 meses após a administração da última dose de nivolumab. Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção dos ovários, trompas e/ou útero).
• Todos os indivíduos devem consentir em permitir a aquisição de amostras de sangue, tecido tumoral FFPE, um bloco ou 15 a 20 lâminas não coradas e tumor fresco para a realização de estudos correlativos.

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Paciente em uso concomitante de outros agentes antineoplásicos aprovados ou em investigação.
• Paciente candidato a TC neoadjuvante antes de RT-CT
• Qualquer contra-indicação aos tratamentos com nivolumab ou ipilimumab conforme Nivolumab and Ipilimumab Investigator's Brochure
• Terapia prévia com um inibidor de checkpoint imunológico
• História prévia de outras malignidades além da doença do estudo (exceto para carcinoma basocelular ou espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero), a menos que o paciente esteja livre da doença por pelo menos 3 anos.
• Estado imunodeficiente (pacientes com HIV, tratamento imunossupressor, malignidades hematológicas e transplante de órgão anterior)

• História de qualquer hepatite crônica evidenciada por:

  • Teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B
  • Teste positivo para carga viral qualitativa de hepatite C (por reação em cadeia da polimerase [PCR])

Nota: Indivíduos com anticorpo positivo para hepatite C e hepatite C quantitativa negativa por PCR são elegíveis. História de infecção resolvida pelo vírus da hepatite A não é um critério de exclusão

• Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

  • Infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral/ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses
  • Angina não controlada nos últimos 3 meses
  • História de outra doença cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva com classificação funcional III-IV da New York Heart Association, pericardite, derrame pericárdico significativo ou miocardite)
  • Qualquer história de arritmias clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou torsades de pointes)
  • Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) prolongamento > 480 mseg
  • Requisito relacionado à doença cardiovascular para oxigenoterapia diária suplementar
• Indivíduos com metástases do SNC conhecidas ou suspeitas, metástases do SNC não tratadas, são excluídos.

Nota: No entanto, indivíduos com metástases cerebrais controladas poderão se inscrever. As metástases cerebrais controladas são definidas como ausência de progressão radiográfica por pelo menos 4 semanas após radioterapia e/ou tratamento cirúrgico (ou 4 semanas de observação se nenhuma intervenção for clinicamente indicada), e sem esteroides por pelo menos 2 semanas, e nenhuma doença nova ou progressiva sinais e sintomas neurológicos.

• Os pacientes que necessitam de tratamento concomitante com doses terapêuticas de anticoagulantes não serão elegíveis para este ensaio clínico.

Nota: São permitidos pacientes tratados com baixa dose de anticoagulantes para profilaxia de eventos tromboembólicos.

• Qualquer cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a administração do medicamento do estudo. Os indivíduos devem ter se recuperado dos efeitos de uma grande cirurgia ou lesão traumática significativa pelo menos 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

Nota: A dissecção pélvica e aórtica não é considerada uma cirurgia traumática e, portanto, pode ser realizada se clinicamente indicada.

• Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Nota: Indivíduos com doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia), diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
• Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo.

Observação: Esteróides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.)