Immunoterapia COL Prima di Radiochimio + Ipilimumab (COLIBRI)

Criterio di inclusione:

Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma a cellule squamose cervicali stadio da IB3 a IVA, (FIGO 2018)

• Pazienti che richiedono la terapia RT-CT come standard di cura
• Età ≥18
• Paziente che accetta di sottoporsi a una nuova biopsia della cervice

• Adeguata funzione midollare:

  • Globuli bianchi (WBC) >2000/mm3 (stabile senza qualsiasi fattore di crescita entro 4 settimane dalla prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio)
  • Neutrofili > 1500/mm3 (stabile senza qualsiasi fattore di crescita entro 4 settimane dalla prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio)
  • Piastrine > 100 × 103/mm3 (la trasfusione per raggiungere questo livello non è consentita entro 2 settimane dalla prima somministrazione del farmaco in studio)
  • Emoglobina > 8 g/dL (la trasfusione per raggiungere questo livello non è consentita entro 2 settimane dalla prima somministrazione del farmaco in studio)

• Adeguate altre funzioni degli organi:

  • ALT e AST <3× ULN istituzionale
  • Bilirubina totale < 1,5 × ULN istituzionale (tranne i soggetti con sindrome di Gilbert che devono avere bilirubina diretta normale)
  • Funzionalità tiroidea normale, ipotiroidismo subclinico (ormone stimolante la tiroide [TSH] < 10 mIU/mL) o ipotiroidismo controllato con appropriata integrazione tiroidea
  • Creatinina sierica < 2 × ULN o clearance della creatinina (CrCl) > 40 mL/min (misurata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o la formula MDRD per i pazienti di età superiore a 65 anni
• Salute generale come evidenziato da PS ≤2
• Coperto da un'assicurazione medica
• Modulo di consenso informato firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per la durata dello studio
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo. Per le donne in età fertile: uso di contraccettivi altamente efficaci e per almeno 5 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di nivolumab. Una donna è considerata in età fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie, tube e/o utero).
• Tutti i soggetti devono acconsentire a consentire l'acquisizione di campioni di sangue, tessuto tumorale FFPE, un blocco o da 15 a 20 vetrini non colorati e tumore fresco per l'esecuzione di studi correlati.

Criteri di esclusione:

• Donne incinte o che allattano.
• - Paziente che utilizza in concomitanza altri agenti antineoplastici approvati o sperimentali.
• Paziente candidato a TC neoadiuvante prima di RT-TC
• Qualsiasi controindicazione ai trattamenti con nivolumab o ipilimumab come da Brochure dello sperimentatore di Nivolumab e Ipilimumab
• Precedente terapia con un inibitore del checkpoint immunitario
• - Storia precedente di altri tumori maligni diversi dalla malattia in studio (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o del carcinoma in situ della cervice) a meno che il paziente non sia stato libero dalla malattia per almeno 3 anni.
• Stato di immunodeficienza (pazienti con HIV, trattamento immunosoppressivo, neoplasie ematologiche e precedente trapianto di organi)

• Storia di qualsiasi epatite cronica come evidenziato da:

  • Test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B
  • Test positivo per la carica virale qualitativa dell'epatite C (mediante reazione a catena della polimerasi [PCR])

Nota: sono idonei i soggetti con anticorpi anti-epatite C positivi ed epatite C quantitativa negativa mediante PCR. La storia di infezione da virus dell'epatite A risolta non è un criterio di esclusione

• Malattie cardiovascolari non controllate o significative incluse, ma non limitate a, una delle seguenti:

  • Infarto del miocardio o ictus/attacco ischemico transitorio negli ultimi 6 mesi
  • Angina incontrollata negli ultimi 3 mesi
  • Storia di altre cardiopatie clinicamente significative (p. es., cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia con classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association, pericardite, versamento pericardico significativo o miocardite)
  • Qualsiasi storia di aritmie clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta)
  • Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando il prolungamento della formula di Fridericia (QTcF) > 480 msec
  • Requisito correlato a malattie cardiovascolari per l'ossigenoterapia supplementare giornaliera
• Sono esclusi i soggetti con metastasi del SNC note o sospette, metastasi del SNC non trattate.

Nota: tuttavia, i soggetti con metastasi cerebrali controllate potranno iscriversi. Le metastasi cerebrali controllate sono definite come nessuna progressione radiografica per almeno 4 settimane dopo la radiazione e/o il trattamento chirurgico (o 4 settimane di osservazione se nessun intervento è clinicamente indicato), e senza steroidi per almeno 2 settimane, e nessuna nuova o progressiva segni e sintomi neurologici.

• I pazienti che richiedono un trattamento concomitante con dosi terapeutiche di anticoagulanti non saranno eleggibili per questo studio clinico.

Nota: sono ammessi pazienti trattati con basse dosi di anticoagulanti per la profilassi di eventi tromboembolici.

• Qualsiasi intervento chirurgico importante entro 4 settimane dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. - I soggetti devono essersi ripresi dagli effetti di un intervento chirurgico importante o da lesioni traumatiche significative almeno 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

Nota: la dissezione pelvica e aortica non è considerata chirurgia traumatica e pertanto può essere eseguita se clinicamente indicata.

• Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Nota: è consentito l'arruolamento di soggetti con disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia), diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.
• Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio.

Nota: gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi sostitutive surrenali sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.)