Immunothérapie COL Avant Radiochimio + Ipilimumab (COLIBRI)

Critère d'intégration:

Diagnostic histologiquement confirmé de carcinome épidermoïde cervical stade IB3 à IVA, (FIGO 2018)

• Patients nécessitant une thérapie RT-CT comme norme de soins
• Âge ≥18
• Patiente acceptant de subir une nouvelle biopsie du col de l'utérus

• Fonction médullaire adéquate :

  • Globule blanc (WBC)> 2000 / mm3 (stable de tout facteur de croissance dans les 4 semaines suivant la première administration du médicament à l'étude)
  • Neutrophiles> 1500 / mm3 (stable de tout facteur de croissance dans les 4 semaines suivant la première administration du médicament à l'étude)
  • Plaquettes> 100 × 103 / mm3 (la transfusion pour atteindre ce niveau n'est pas autorisée dans les 2 semaines suivant la première administration du médicament à l'étude)
  • Hémoglobine> 8 g ​​/ dL (la transfusion pour atteindre ce niveau n'est pas autorisée dans les 2 semaines suivant la première administration du médicament à l'étude)

• Fonctions adéquates d'autres organes :

  • ALT et AST < 3 × LSN institutionnelle
  • Bilirubine totale < 1,5 × LSN institutionnelle (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine directe normale)
  • Fonction thyroïdienne normale, hypothyroïdie subclinique (hormone stimulant la thyroïde [TSH] < 10 mUI/mL) ou hypothyroïdie contrôlée avec une supplémentation thyroïdienne appropriée
  • Créatinine sérique < 2 × LSN ou clairance de la créatinine (ClCr) > 40 mL/min (mesurée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault ou de la formule MDRD pour les patients de plus de 65 ans
• Santé générale comme en témoigne PS ≤2
• Couvert par une assurance médicale
• Formulaire de consentement éclairé signé et daté avant toute procédure spécifique à l'étude.
• Volonté déclarée de se conformer à toutes les procédures d'étude et disponibilité pour la durée de l'étude
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif Pour les femmes en âge de procréer : utilisation d'une contraception très efficace et pendant au moins 5 mois après l'administration de la dernière dose de nivolumab. Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état post-ménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires, trompes et/ou utérus).
• Tous les sujets doivent consentir à permettre l'acquisition d'échantillons de sang, de tissu tumoral FFPE, d'un bloc ou de 15 à 20 lames non colorées, et d'une tumeur fraîche pour la réalisation d'études corrélatives.

Critère d'exclusion:

• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Patient utilisant simultanément d'autres agents antinéoplasiques approuvés ou expérimentaux.
• Patient candidat au scanner néo adjuvant avant RT-CT
• Toute contre-indication aux traitements nivolumab ou ipilimumab selon la brochure de l'investigateur Nivolumab et Ipilimumab
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire
• Antécédents d'autres tumeurs malignes autres que la maladie à l'étude (à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus) à moins que le patient n'ait été indemne de la maladie depuis au moins 3 ans.
• Statut d'immunodéficience (patients infectés par le VIH, traitement immunosuppresseur, hémopathies malignes et antécédents de transplantation d'organe)

• Antécédents d'hépatite chronique attestés par :

  • Test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B
  • Test positif pour la charge virale qualitative de l'hépatite C (par réaction en chaîne par polymérase [PCR])

Remarque : Les sujets avec des anticorps anti-hépatite C positifs et une hépatite C quantitative négative par PCR sont éligibles. Les antécédents d'infection résolue par le virus de l'hépatite A ne sont pas un critère d'exclusion

• Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

  • Infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois
  • Angor non contrôlé au cours des 3 derniers mois
  • Antécédents d'autres maladies cardiaques cliniquement significatives (p. ex., cardiomyopathie, insuffisance cardiaque congestive avec classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association, péricardite, épanchement péricardique important ou myocardite)
  • Tout antécédent d'arythmies cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes)
  • Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) allongement > 480 msec
  • Nécessité liée à une maladie cardiovasculaire pour une oxygénothérapie quotidienne supplémentaire
• Les sujets présentant des métastases du SNC connues ou suspectées, des métastases du SNC non traitées, sont exclus.

Remarque : Cependant, les sujets présentant des métastases cérébrales contrôlées seront autorisés à s'inscrire. Les métastases cérébrales contrôlées sont définies comme l'absence de progression radiographique pendant au moins 4 semaines après une radiothérapie et/ou un traitement chirurgical (ou 4 semaines d'observation si aucune intervention n'est cliniquement indiquée), et sans stéroïdes pendant au moins 2 semaines, et aucune nouvelle ou progressive signes et symptômes neurologiques.

• Les patients nécessitant un traitement concomitant avec des doses thérapeutiques d'anticoagulants ne seront pas éligibles pour cet essai clinique.

Remarque : Les patients traités avec de faibles doses d'anticoagulants pour la prophylaxie des événements thromboemboliques sont autorisés.

• Toute intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant l'administration du médicament à l'étude. - Les sujets doivent s'être remis des effets d'une intervention chirurgicale majeure ou d'une blessure traumatique importante au moins 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude.

Remarque : La dissection pelvienne et aortique n'est pas considérée comme une chirurgie traumatique et peut donc être effectuée si elle est cliniquement indiquée.

• Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Remarque : les sujets souffrant de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie), de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie ne nécessitant qu'un remplacement hormonal ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
• - Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude.

Remarque : Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.)