COL Immunoterapia przed Radiochimio + Ipilimumabem (COLIBRI)

Kryteria przyjęcia:

Potwierdzone histologicznie rozpoznanie raka płaskonabłonkowego szyjki macicy w stadium IB3 do IVA (FIGO 2018)

• Pacjenci wymagający terapii RT-CT jako standardowej opieki
• Wiek ≥18 lat
• Pacjentka zgadzająca się na nową biopsję szyjki macicy

• Odpowiednia funkcja szpiku:

  • Białe krwinki (WBC) >2000/mm3 (stabilne bez jakiegokolwiek czynnika wzrostu w ciągu 4 tygodni od pierwszego podania badanego leku)
  • Neutrofile >1500/mm3 (stabilne bez jakiegokolwiek czynnika wzrostu w ciągu 4 tygodni od pierwszego podania badanego leku)
  • Płytki krwi > 100 × 103/mm3 (transfuzja w celu osiągnięcia tego poziomu jest niedozwolona w ciągu 2 tygodni od pierwszego podania badanego leku)
  • Hemoglobina > 8 g/dl (transfuzja w celu osiągnięcia tego poziomu nie jest dozwolona w ciągu 2 tygodni od pierwszego podania badanego leku)

• Odpowiednie inne funkcje narządów:

  • AlAT i AspAT < 3 × ULN w placówce
  • Bilirubina całkowita < 1,5 × GGN w placówce (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, którzy muszą mieć normalny poziom bilirubiny bezpośredniej)
  • Prawidłowa czynność tarczycy, subkliniczna niedoczynność tarczycy (hormon tyreotropowy [TSH] < 10 mIU/ml) lub kontrolowana niedoczynność tarczycy przy odpowiedniej suplementacji tarczycy
  • Stężenie kreatyniny w surowicy < 2× GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) > 40 ml/min (mierzone za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub wzoru MDRD dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat
• Ogólny stan zdrowia, o czym świadczy PS ≤2
• Objęte ubezpieczeniem medycznym
• Podpisany i opatrzony datą formularz świadomej zgody przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem.
• Deklarowana gotowość do przestrzegania wszystkich procedur badania i dyspozycyjność na czas trwania badania
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu. Kobiety w wieku rozrodczym: stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeżeli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (≥ 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez określonej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników, jajowodów) jajowodów i/lub macicy).
• Wszyscy uczestnicy muszą wyrazić zgodę na pobranie próbek krwi, tkanki guza FFPE, bloku lub 15 do 20 niebarwionych szkiełek oraz świeżego guza w celu przeprowadzenia badań korelacyjnych.

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Pacjent stosujący jednocześnie inne zatwierdzone lub badane leki przeciwnowotworowe.
• Kandydat na pacjenta do neoadiuwantowej tomografii komputerowej przed RT-CT
• Wszelkie przeciwwskazania do leczenia niwolumabem lub ipilimumabem zgodnie z broszurą badacza Niwolumab i Ipilimumab
• Wcześniejsza terapia inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego
• Wcześniejsza historia innych nowotworów złośliwych innych niż badana choroba (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy), chyba że pacjentka nie chorowała przez co najmniej 3 lata.
• Stan niedoboru odporności (pacjenci z wirusem HIV, leczeni immunosupresyjnie, nowotwory układu krwiotwórczego i przebyty przeszczep narządu)

• Historia jakiegokolwiek przewlekłego zapalenia wątroby potwierdzona przez:

  • Pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B
  • Pozytywny wynik testu na jakościowe miano wirusa zapalenia wątroby typu C (metodą reakcji łańcuchowej polimerazy [PCR])

Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C i ujemnym wynikiem ilościowym na zapalenie wątroby typu C metodą PCR. Historia ustąpienia zapalenia wątroby Zakażenie wirusem nie jest kryterium wykluczenia

• Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi:

  • Zawał mięśnia sercowego lub udar/przemijający napad niedokrwienny w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Niekontrolowana dusznica bolesna w ciągu ostatnich 3 miesięcy
  • Historia innych klinicznie istotnych chorób serca (np. kardiomiopatia, zastoinowa niewydolność serca z klasyfikacją czynnościową III-IV według New York Heart Association, zapalenie osierdzia, znaczny wysięk osierdziowy lub zapalenie mięśnia sercowego)
  • Każda historia klinicznie istotnych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes)
  • Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca przy użyciu wzoru Fridericii (QTcF) wydłużenie > 480 ms
  • Zapotrzebowanie na codzienną uzupełniającą tlenoterapię związaną z chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Pacjenci ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi przerzutami do OUN, nieleczonymi przerzutami do OUN są wykluczeni.

Uwaga: Jednak osoby z kontrolowanymi przerzutami do mózgu będą mogły się zapisać. Kontrolowane przerzuty do mózgu definiuje się jako brak progresji radiologicznej przez co najmniej 4 tygodnie po radioterapii i/lub leczeniu chirurgicznym (lub 4 tygodnie obserwacji, jeśli nie ma wskazań klinicznych do żadnej interwencji) i odstawienie sterydów przez co najmniej 2 tygodnie oraz brak nowych lub postępujących oznaki i objawy neurologiczne.

• Pacjenci wymagający jednoczesnego leczenia terapeutycznymi dawkami leków przeciwzakrzepowych nie będą kwalifikować się do tego badania klinicznego.

Uwaga: Pacjenci leczeni niskimi dawkami leków przeciwkrzepliwych w profilaktyce incydentów zakrzepowo-zatorowych są dopuszczeni.

• Każda poważna operacja w ciągu 4 tygodni od podania badanego leku. Pacjenci musieli wyzdrowieć ze skutków poważnego zabiegu chirurgicznego lub znacznego urazu co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.

Uwaga: Rozwarstwienia miednicy i aorty nie uważa się za operację urazową i dlatego można je wykonać, jeśli istnieją wskazania kliniczne.

• Osoby z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Uwaga: Pacjenci z zaburzeniami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie), cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się rejestrować.
• Osoby ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku.

Uwaga: sterydy wziewne lub miejscowe oraz dawki zastępcze nadnerczy są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej).