COL Immunterapi Før Radiochimio + Ipilimumab (COLIBRI)

Inklusionskriterier:

Histologisk bekræftet diagnose af livmoderhalspladecellecarcinom stadium IB3 til IVA, (FIGO 2018)

• Patienter, der har behov for RT-CT-behandling som standardbehandling
• Alder ≥18
• Patient accepterer at gennemgå en ny livmoderhalsbiopsi

• Tilstrækkelig marvfunktion:

  • Hvide blodlegemer (WBC) >2000/mm3 (stabil fra enhver vækstfaktor inden for 4 uger efter indgivelse af første studielægemiddel)
  • Neutrofiler >1500/mm3 (stabil fra enhver vækstfaktor inden for 4 uger efter indgivelse af første studielægemiddel)
  • Blodplader > 100 × 103/mm3 (transfusion for at opnå dette niveau er ikke tilladt inden for 2 uger efter indgivelse af første forsøgslægemiddel)
  • Hæmoglobin > 8 g/dL (transfusion for at opnå dette niveau er ikke tilladt inden for 2 uger efter indgivelse af første studielægemiddel)

• Tilstrækkelige andre organfunktioner:

  • ALT og AST < 3× institutionel ULN
  • Total bilirubin < 1,5× institutionel ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilberts syndrom, som skal have normalt direkte bilirubin)
  • Normal skjoldbruskkirtelfunktion, subklinisk hypothyroidisme (thyreoidea-stimulerende hormon [TSH] < 10 mIU/ml) eller har kontrolleret hypothyroidisme ved passende thyreoideatilskud
  • Serumkreatinin < 2× ULN eller kreatininclearance (CrCl) > 40 ml/min (målt ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen eller MDRD-formlen for patienter ældre end 65 år gamle
• Generel sundhed som påvist af PS ≤2
• Dækket af en sygeforsikring
• Underskrevet og dateret informeret samtykkeformular forud for enhver undersøgelsesspecifik procedure.
• Erklæret villighed til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og tilgængelighed i hele undersøgelsens varighed
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest. For kvinder med reproduktionspotentiale: brug af højeffektiv prævention og i mindst 5 måneder efter administration af den sidste dosis nivolumab. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke, æggeledere) rør og/eller livmoder).
• Alle forsøgspersoner skal give samtykke til at tillade erhvervelse af blodprøver, FFPE-tumorvæv, enten en blok eller 15 til 20 ufarvede objektglas og frisk tumor til udførelse af korrelative undersøgelser.

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinder.
• Patient, der samtidig bruger andre godkendte eller undersøgelsesmæssige antineoplastiske midler.
• Patientkandidat til neo-adjuverende CT før RT-CT
• Enhver kontraindikation for nivolumab- eller ipilimumab-behandlinger i henhold til Nivolumab og Ipilimumab Investigator's Brochure
• Forudgående behandling med en immun checkpoint-hæmmer
• Tidligere andre maligniteter end undersøgelsessygdomme (undtagen for basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen), medmindre patienten har været fri for sygdommen i mindst 3 år.
• Immundefekt status (patienter med HIV, immunsuppressiv behandling, hæmatologiske maligniteter og tidligere organtransplantationer)

• Historie om enhver kronisk hepatitis, som det fremgår af:

  • Positiv test for hepatitis B overfladeantigen
  • Positiv test for kvalitativ hepatitis C viral belastning (ved polymerasekædereaktion [PCR])

Bemærk: Forsøgspersoner med positivt hepatitis C-antistof og negativ kvantitativ hepatitis C ved PCR er kvalificerede. Anamnese med løst hepatitis A-virusinfektion er ikke et udelukkelseskriterium

• Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

  • Myokardieinfarkt eller slagtilfælde/forbigående iskæmisk anfald inden for de seneste 6 måneder
  • Ukontrolleret angina inden for de seneste 3 måneder
  • Anamnese med anden klinisk signifikant hjertesygdom (f.eks. kardiomyopati, kongestiv hjertesvigt med New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV, pericarditis, signifikant perikardiel effusion eller myokarditis)
  • Enhver historie med klinisk signifikante arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes)
  • QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) forlængelse > 480 msek.
  • Kardiovaskulær sygdomsrelateret behov for daglig supplerende iltbehandling
• Personer med kendte eller mistænkte CNS-metastaser, ubehandlede CNS-metastaser, er udelukket.

Bemærk: Personer med kontrollerede hjernemetastaser vil dog få lov til at tilmelde sig. Kontrollerede hjernemetastaser er defineret som ingen radiografisk progression i mindst 4 uger efter stråling og/eller kirurgisk behandling (eller 4 ugers observation, hvis ingen intervention er klinisk indiceret), og uden steroider i mindst 2 uger og ingen nye eller progressive neurologiske tegn og symptomer.

• Patienter, der har behov for samtidig behandling med terapeutiske doser af antikoagulantia, vil ikke være berettiget til dette kliniske forsøg.

Bemærk: Patienter behandlet med lav dosis antikoagulantia til forebyggelse af trombo-emboliske hændelser er tilladt.

• Enhver større operation inden for 4 uger efter administration af studielægemidlet. Forsøgspersonerne skal være kommet sig over virkningerne af større operationer eller betydelig traumatisk skade mindst 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

Bemærk: Bækken- og aortadissektion betragtes ikke som traumatisk kirurgi og kan derfor udføres, hvis det er klinisk indiceret.

• Personer med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Bemærk: Personer med hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), type I diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig.
• Forsøgspersoner med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af forsøgslægemidlet.

Bemærk: Inhalerede eller topiske steroider og binyreerstatningsdoser er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.)