COL-Immuntherapie vor Radiochimio + Ipilimumab (COLIBRI)

Einschlusskriterien:

Histologisch gesicherte Diagnose eines zervikalen Plattenepithelkarzinoms Stadium IB3 bis IVA, (FIGO 2018)

• Patienten, die eine RT-CT-Therapie als Behandlungsstandard benötigen
• Alter ≥18
• Patient akzeptiert, sich einer neuen Zervixbiopsie zu unterziehen

• Ausreichende Markfunktion:

  • Weiße Blutkörperchen (WBC) > 2000/mm3 (stabil ohne jeglichen Wachstumsfaktor innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments)
  • Neutrophile >1500/mm3 (stabil ohne jeglichen Wachstumsfaktor innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments)
  • Blutplättchen > 100 × 103/mm3 (eine Transfusion zur Erreichung dieses Wertes ist innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments nicht zulässig)
  • Hämoglobin > 8 g/dl (eine Transfusion zur Erreichung dieses Wertes ist innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments nicht erlaubt)

• Angemessene andere Organfunktionen:

  • ALT und AST < 3× institutioneller ULN
  • Gesamtbilirubin < 1,5× institutioneller ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die normales direktes Bilirubin haben müssen)
  • Normale Schilddrüsenfunktion, subklinische Hypothyreose (schilddrüsenstimulierendes Hormon [TSH] < 10 mIU/ml) oder kontrollierte Hypothyreose bei entsprechender Schilddrüsensupplementierung
  • Serumkreatinin < 2× ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) > 40 ml/min (gemessen mit der Cockcroft-Gault-Formel oder der MDRD-Formel für Patienten über 65 Jahre
• Allgemeiner Gesundheitszustand, belegt durch PS ≤2
• Gedeckt durch eine Krankenversicherung
• Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung vor jedem studienspezifischen Verfahren.
• Erklärte Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienverfahren und Erreichbarkeit für die Dauer des Studiums
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarcheal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke, Eileiter) unterzogen hat Eileiter und/oder Gebärmutter).
• Alle Probanden müssen der Entnahme von Blutproben, FFPE-Tumorgewebe, entweder einem Block oder 15 bis 20 ungefärbten Objektträgern, und frischem Tumor zur Durchführung korrelativer Studien zustimmen.

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen.
• Patient, der gleichzeitig andere zugelassene oder in der Erprobung befindliche antineoplastische Mittel einnimmt.
• Patientenkandidat für neoadjuvante CT vor RT-CT
• Jede Kontraindikation für Nivolumab- oder Ipilimumab-Behandlungen gemäß der Prüferbroschüre für Nivolumab und Ipilimumab
• Vorherige Therapie mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen außer der Studienerkrankung (außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses), es sei denn, der Patient war mindestens 3 Jahre lang frei von der Krankheit.
• Immunschwächestatus (Patienten mit HIV, immunsuppressive Behandlung, hämatologische Malignome und frühere Organtransplantation)

• Vorgeschichte einer chronischen Hepatitis, nachgewiesen durch:

  • Positiver Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen
  • Positiver Test auf qualitative Hepatitis-C-Viruslast (durch Polymerase-Kettenreaktion [PCR])

Hinweis: Probanden mit positivem Hepatitis-C-Antikörper und negativer quantitativer Hepatitis C durch PCR sind geeignet. Vorgeschichte einer abgeklungenen Hepatitis-A-Virusinfektion ist kein Ausschlusskriterium

• Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

  • Myokardinfarkt oder Schlaganfall/transiente ischämische Attacke innerhalb der letzten 6 Monate
  • Unkontrollierte Angina in den letzten 3 Monaten
  • Anamnese einer anderen klinisch signifikanten Herzerkrankung (z. B. Kardiomyopathie, dekompensierte Herzinsuffizienz mit Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association, Perikarditis, signifikanter Perikarderguss oder Myokarditis)
  • Jede Vorgeschichte von klinisch signifikanten Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes)
  • Herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) Verlängerung > 480 ms
  • Herz-Kreislauf-Krankheitsbedingter Bedarf an täglicher zusätzlicher Sauerstofftherapie
• Patienten mit bekannten oder vermuteten ZNS-Metastasen, unbehandelten ZNS-Metastasen, sind ausgeschlossen.

Hinweis: Probanden mit kontrollierten Hirnmetastasen dürfen sich jedoch anmelden. Kontrollierte Hirnmetastasen sind definiert als keine radiologische Progression für mindestens 4 Wochen nach Bestrahlung und/oder chirurgischer Behandlung (oder 4 Wochen Beobachtung, wenn klinisch keine Intervention angezeigt ist) und ohne Steroide für mindestens 2 Wochen und nicht neu oder fortschreitend neurologische Anzeichen und Symptome.

• Patienten, die gleichzeitig mit therapeutischen Dosen von Antikoagulanzien behandelt werden müssen, kommen für diese klinische Studie nicht in Frage.

Hinweis: Patienten, die mit niedrig dosierten Antikoagulanzien zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse behandelt werden, sind erlaubt.

• Jeder größere chirurgische Eingriff innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments. Die Probanden müssen sich mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments von den Auswirkungen einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung erholt haben.

Hinweis: Die Becken- und Aortendissektion gilt nicht als traumatische Operation und kann daher bei klinischer Indikation durchgeführt werden.

• Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Hinweis: Patienten mit Hauterkrankungen (z. B. Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, oder Erkrankungen, die ohne externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen sich anmelden.
• Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert.

Hinweis: Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen sind zulässig, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.)