Testování přidání protirakovinného léku, copanlisibu, k obvyklé imunoterapii (nivolumab s ipilimumabem nebo bez něj) u pacientů s pokročilým solidním karcinomem, kteří mají změny v následujících genech: PIK3CA a PTEN

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou malignitu, která je metastázující nebo neresekovatelná a pro kterou neexistují standardní kurativní opatření nebo již nejsou účinná
• Pacienti musí být >= 4 týdny po léčbě jakoukoli chemoterapií nebo jinou zkoumanou terapií, která zahrnuje hormonální, biologickou nebo cílenou léčbu; nebo alespoň 5 poločasů hormonálních, biologických nebo cílených látek, podle toho, co je kratší v době zahájení léčby
• Věk >= 18 let. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití kopanlisibu v kombinaci s nivolumabem (a ipilimumabem) u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500 /mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatinu [CrCl]) >= 60 ml/min u subjektu s hladiny kreatininu > 1,5 x institucionální ULN (clearance kreatininu by se měla vypočítat podle institucionálního standardu)
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN NEBO =< 5 x ULN pro subjekty s jaterními metastázami
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1
• Glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) =< 8,5 % při screeningu
• Ženy ve fertilním věku MUSÍ mít negativní test na lidský choriový gonadotropin (HCG) v séru nebo moči do 24 hodin od zařazení do studie, s výjimkou podvázání vejcovodů (>= 1 rok před screeningem), celkové hysterektomie nebo menopauzy (definované jako 12 po sobě jdoucích měsíců po amenorea). Během této studie by pacientky neměly otěhotnět ani kojit. Sexuálně aktivní pacienti musí souhlasit s používáním duální antikoncepce po dobu účasti ve studii a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby u žen ve fertilním věku a 5 měsíců u mužů s partnerkami, které jsou ženami ve fertilním věku
• Aby se mohli pacienti zapsat do studie 1 (copanlisib + nivolumab), musí mít biopsiischopné onemocnění.
• Pacienti s eskalací dávky a expanzí všech ramen musí mít použitelné mutace buď v aktivním bodu PIK3CA (akceptovány jsou E542, E545 nebo H1047) nebo PTEN (kromě specifických kohort divokého typu). Bude akceptováno místní testování v laboratoři s certifikací Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA). Akceptovány budou pouze mutace, které tým MD Anderson Precision Oncology Decision Support (PODS) uznal za použitelné.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Pacienti, kteří dříve dostávali inhibitory PD-1/PD-L1/PI3K, budou způsobilí pro tuto studii

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Těhotné nebo kojící ženy budou z účasti v této studii vyloučeny, protože neexistují žádné významné klinické informace o účincích kopanlisibu, nivolumabu a ipilimumabu na plod nebo novorozence
• Známá aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C. Všichni pacienti musí být vyšetřeni na virus hepatitidy B (HBV) a virus hepatitidy C (HCV) až 28 dní před zahájením studie s lékem pomocí rutinního laboratorního panelu viru hepatitidy. Pacienti pozitivní na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg) a/nebo jádrovou protilátku viru hepatitidy B (HBcAb) budou vhodní, pokud budou negativní na HBV DNA, tito pacienti by měli dostávat profylaktickou antivirovou léčbu. Pacienti pozitivní na anti-HCV protilátku budou způsobilí, pokud budou negativní na HCV RNA

• Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV 1/2) se mohou zúčastnit, pokud splňují všechny následující požadavky na způsobilost:

  • Musí být na antiretrovirovém režimu s důkazem alespoň dvou nedetekovatelných virových zátěží během posledních 6 měsíců na stejném režimu; poslední nedetekovatelná virová zátěž musí být během posledních 12 týdnů

  • Musí mít počet CD4 >= 250 buněk/mcL za posledních 6 měsíců na stejném antiretrovirovém režimu a nesmí mít počet CD4 < 200 buněk/mcL za poslední 2 roky, pokud to nebylo považováno za související s rakovina a/nebo suprese kostní dřeně vyvolaná chemoterapií

    • U pacientů, kteří podstoupili chemoterapii v posledních 6 měsících, je povolen počet CD4 < 250 buněk/mcL během chemoterapie, pokud virové zátěže nebyly během stejné chemoterapie detekovatelné
  • Musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž a počet CD4 >= 250 buněk/mcL do 7 dnů od zařazení
  • V současné době nesmí dostávat profylaktickou léčbu oportunní infekce a nesmí mít oportunní infekci během posledních 6 měsíců
• Aktivní infekce vyžadující intravenózní (IV) antibiotika nebo jiné nekontrolované interkurentní onemocnění vyžadující hospitalizaci
• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze, které se může opakovat, které může ovlivnit funkci životně důležitých orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů. Výjimky zahrnují vitiligo, diabetes mellitus I. typu, endokrinní deficity včetně tyreoiditidy léčené substitučními hormony včetně fyziologických kortikosteroidů, Sjogrenův syndrom
• Neschopnost dodržet studijní a následné postupy
• Anamnéza cerebrovaskulární příhody (CMP), infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během předchozích 6 měsíců před zahájením léčby
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, který prošel kurativní terapií, nebo in situ karcinom děložního čípku
• Má známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by narušovala spolupráci s požadavky studie
• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu

• Pacienti s HbA1c > 8,5 %

  • Poznámka: U pacientů s nově diagnostikovaným diabetes mellitus, kteří nemohou splnit požadavky protokolu, by měl být proveden jeden opakovaný screening (který zahrnuje všechny screeningové postupy), když je pacientův diabetes pod kontrolou a může splnit požadavek na způsobilost protokolu pro HbA1c
• Anamnéza jakékoli klinicky významné lékové alergie nebo přecitlivělosti na sloučeniny podobného chemického nebo biologického složení jako copanlisib, inhibitory PI3K, nivolumab a ipilimumab (jako je anafylaxe nebo hepatotoxicita)
• Má známou psoriázu v anamnéze, i když nebyla v daném čase aktivní, může představovat další rizika aktivace imunity při kombinovaném režimu
• Pacienti s živými vakcínami a živými, atenuovanými vakcínami (zakázané po dobu 30 dnů před studovanými látkami, během studie a po dobu 100 dnů po poslední dávce studovaného léčiva). Pacienti s inaktivovanými vakcínami jsou povoleni

• Copanlisib je primárně metabolizován CYP3A4. Proto současné užívání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir a saquinavir) a silné induktory CYP3A4 (např. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) není povoleno od 14 dnů před zařazením až do konce studie. Mezi další léky, které jsou zakázány během léčby copanlisibem, patří:

  • Bylinné léky/přípravky (kromě vitamínů)
  • Antiarytmická léčba jiná než betablokátory nebo digoxin
• Pacienti budou vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Pacientům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Je povolena krátká kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděného typu hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem). Použití kortikosteroidů jako antiemetik před podáním kopanlisibu nebude povoleno