Test dell'aggiunta di un farmaco antitumorale, Copanlisib, all'abituale immunoterapia (nivolumab con o senza ipilimumab) in pazienti con tumori solidi avanzati che presentano alterazioni nei seguenti geni: PIK3CA e PTEN

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un tumore maligno istologicamente confermato che sia metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative standard non esistono o non sono più efficaci
• I pazienti devono essere >= 4 settimane oltre il trattamento con qualsiasi chemioterapia o altra terapia sperimentale che includa agenti ormonali, biologici o mirati; o almeno 5 emivite da agenti ormonali, biologici o mirati, a seconda di quale sia più breve al momento dell'inizio del trattamento
• Età >= 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di copanlisib in combinazione con nivolumab (e ipilimumab) in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500 /mcL
• Piastrine >= 100.000 / mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatina [CrCl]) >= 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale (la clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale)
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN OPPURE =< 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• I pazienti devono avere una malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1
• Emoglobina glicosilata (HbA1c) =< 8,5% allo screening
• Le donne in età fertile DEVONO sottoporsi a un test negativo della gonadotropina corionica umana (HCG) nel siero o nelle urine entro 24 ore dall'arruolamento nello studio, a meno che non siano stati sottoposti a precedente legatura delle tube (>= 1 anno prima dello screening), isterectomia totale o menopausa (definita come 12 mesi consecutivi di amenorrea). I pazienti non devono iniziare una gravidanza o allattare durante questo studio. I pazienti sessualmente attivi devono accettare di utilizzare la doppia contraccezione per la durata della partecipazione allo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio per le donne in età fertile e 5 mesi per gli uomini con partner che sono donne in età fertile
• I pazienti devono avere una malattia biopsiabile per iscriversi alla prova 1 (copanlisib + nivolumab)
• I pazienti in dose escalation ed espansione di tutti i bracci devono avere mutazioni attivabili nell'hotspot PIK3CA (E542, E545 o H1047 sono accettate) o PTEN (ad eccezione di specifiche coorti wild type). Saranno accettati test locali in laboratori certificati CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments). Saranno accettate solo le mutazioni che sono state riconosciute come utilizzabili dal team PODS (Precision Oncology Decision Support) di MD Anderson
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• I pazienti che hanno precedentemente ricevuto inibitori PD-1/PD-L1/PI3K saranno eleggibili per questo studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Le donne in gravidanza o che allattano saranno escluse dalla partecipazione a questo studio, in quanto non vi sono informazioni cliniche significative sugli effetti di copanlisib, nivolumab e ipilimumab su un feto o un neonato
• Infezione attiva nota da epatite B o epatite C. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV) fino a 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio utilizzando il pannello di laboratorio di routine del virus dell'epatite. I pazienti positivi per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) e/o per l'anticorpo core del virus dell'epatite B (HBcAb) saranno idonei se sono negativi per l'HBV DNA, questi pazienti devono ricevere una terapia antivirale profilattica. I pazienti positivi per anticorpi anti-HCV saranno idonei se negativi per HCV RNA

• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (positivi agli anticorpi HIV1/2) possono partecipare SE soddisfano tutti i seguenti requisiti di idoneità:

  • Devono essere in regime antiretrovirale con evidenza di almeno due cariche virali non rilevabili negli ultimi 6 mesi con lo stesso regime; la carica virale non rilevabile più recente deve essere nelle ultime 12 settimane

  • Devono avere una conta dei CD4 >= 250 cell/mcL negli ultimi 6 mesi con lo stesso regime antiretrovirale e non devono aver avuto una conta dei CD4 < 200 cell/mcL negli ultimi 2 anni, a meno che non sia stato ritenuto correlato al soppressione del midollo osseo indotta da cancro e/o chemioterapia

    • Per i pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia negli ultimi 6 mesi, è consentita una conta dei CD4 < 250 cellule/mcL durante la chemioterapia, purché la carica virale non sia stata rilevabile durante la stessa chemioterapia
  • Devono avere una carica virale non rilevabile e una conta dei CD4 >= 250 cellule/mcL entro 7 giorni dall'arruolamento
  • Non devono essere attualmente sottoposti a terapia profilattica per un'infezione opportunistica e non devono aver avuto un'infezione opportunistica negli ultimi 6 mesi
• Infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa (IV) o altra malattia intercorrente incontrollata che richiede il ricovero in ospedale
• Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che può influire sulla funzione degli organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici. Le eccezioni includono vitiligine, diabete mellito di tipo I, carenze endocrine inclusa la tiroidite gestite con ormoni sostitutivi inclusi i corticosteroidi fisiologici, sindrome di Sjogren
• Incapacità di rispettare lo studio e le procedure di follow-up
• Storia di accidente cerebrovascolare (CVA), infarto miocardico o angina instabile nei 6 mesi precedenti l'inizio della terapia
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle sottoposto a terapia curativa o il cancro cervicale in situ
• Ha un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la cooperazione con i requisiti del processo
• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica

• Pazienti con HbA1c > 8,5%

  • Nota: per i pazienti con diabete mellito di nuova diagnosi che non possono soddisfare i requisiti del protocollo, deve essere eseguito un singolo nuovo screening (che includa tutte le procedure di screening) quando il diabete del paziente è sotto controllo e può soddisfare i requisiti di idoneità del protocollo per HbA1c
• Anamnesi di allergia o ipersensibilità a farmaci clinicamente significativi a composti di composizione chimica o biologica simile a copanlisib, inibitori di PI3K, nivolumab e ipilimumab (come anafilassi o epatotossicità)
• Ha una storia nota di psoriasi anche se non attiva al momento della somministrazione può comportare rischi aggiuntivi di attivazione immunitaria con il regime di combinazione
• Pazienti con vaccini vivi e vaccini vivi attenuati (proibiti per 30 giorni prima degli agenti dello studio, durante lo studio e per 100 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio). Sono ammessi pazienti con vaccini inattivati

• Copanlisib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Pertanto, l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) non è consentito da 14 giorni prima dell'arruolamento fino alla fine dello studio. Altri farmaci vietati durante il trattamento con copanlisib includono:

  • Farmaci/preparati a base di erbe (tranne le vitamine)
  • Terapia antiaritmica diversa dai beta-bloccanti o dalla digossina
• I pazienti saranno esclusi se presentano una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva. Ai pazienti è consentito l'uso di corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto). Non sarà consentito l'uso di corticosteroidi come antiemetici prima della somministrazione di copanlisib