PIK3CA および PTEN 遺伝子に変化のある進行性固形がん患者を対象に、通常の免疫療法 (イピリムマブ併用または非併用のニボルマブ) に抗がん剤コパンリシブを追加する試験

包含基準:

• -患者は、組織学的に確認された転移性または切除不能な悪性腫瘍を持っている必要があり、標準的な治療法が存在しないか、もはや効果的ではありません
• 患者は、ホルモン剤、生物学的薬剤、または標的薬剤を含む化学療法またはその他の治験療法による治療から 4 週間以上経過している必要があります。または、ホルモン剤、生物学的薬剤、または標的薬剤による少なくとも 5 半減期のうち、治療開始時に短い方
• 年齢 >= 18 歳。 18歳未満の患者におけるニボルマブ（およびイピリムマブ）と併用したコパンリシブの使用に関する投与量または有害事象のデータは現在入手できないため、子供はこの研究から除外されますが、将来の小児科試験の対象となります
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス (PS) 0-1
• 絶対好中球数 (ANC) >= 1,500 /mcL
• 血小板 >= 100,000 / mcL
• ヘモグロビン >= 9 g/dL
• -血清クレアチニン=<1.5 x正常の上限（ULN）または測定または計算されたクレアチニンクリアランス（クレアチニンまたはクレアチンクリアランス[CrCl]の代わりに糸球体濾過率[GFR]も使用できます）> = 60 mL /分-クレアチニンレベル > 1.5 x 施設の ULN (クレアチニンクリアランスは施設の基準に従って計算する必要があります)
• -血清総ビリルビン=<1.5 x ULNまたは直接ビリルビン=<総ビリルビンレベルの被験者のULN > 1.5 x ULN
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT） = < 2.5 x ULN または = < 5 x ULN 肝転移のある被験者
• -国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）=<1.5 x ULN PTまたは部分トロンボプラスチン時間（PTT）が抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内である限り、被験者が抗凝固療法を受けていない場合
• -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）=<1.5 x ULN PTまたはPTTが抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、被験者が抗凝固療法を受けていない場合
• -患者は、固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）バージョン（v）1.1によって測定可能な疾患を持っている必要があります
• -グリコシル化ヘモグロビン（HbA1c）= <スクリーニング時の8.5％
• -出産の可能性のある女性は、以前の卵管結紮（スクリーニングの1年以上前）、子宮全摘出術または閉経（12か月の連続として定義される無月経）。 患者は、この研究中に妊娠したり授乳したりしてはなりません。 -性的に活発な患者は、研究参加期間中、および出産の可能性のある女性の場合は研究治療の最後の投与から7か月間、および出産の可能性のある女性であるパー​​トナーを持つ男性の場合は5か月間、二重避妊を使用することに同意する必要があります
• -患者は、試験1（コパンリシブ+ニボルマブ）に登録するために生検可能な疾患を持っている必要があります
• 用量漸増およびすべてのアームの拡大中の患者は、PIK3CA ホットスポット (E542、E545、または H1047 が受け入れられます) または PTEN (特定の野生型コホートを除く) のいずれかに実用的な変異がなければなりません。 Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) 認定検査室でのローカル検査は受け入れられます。 MD Anderson Precision Oncology Decision Support (PODS) チームによって実用的であると認められた変異のみが受け入れられます。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
• 以前にPD-1 / PD-L1 / PI3K阻害剤を投与された患者は、この研究の対象となります

除外基準:

• 他の治験薬を投与されている患者
• 胎児または新生児に対するコパンリシブ、ニボルマブ、およびイピリムマブの効果に関する重要な臨床情報がないため、妊娠中または授乳中の女性はこの試験への参加から除外されます。
• -既知の活動性B型肝炎またはC型肝炎感染。 すべての患者は、B 型肝炎ウイルス (HBV) および C 型肝炎ウイルス (HCV) について、治験薬開始の 28 日前までに定期的な肝炎ウイルス ラボ パネルを使用してスクリーニングする必要があります。 B型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）および/またはB型肝炎ウイルスコア抗体（HBcAb）が陽性の患者は、HBV DNAが陰性の場合に適格であり、これらの患者は予防的抗ウイルス療法を受ける必要があります。 抗HCV抗体が陽性の患者は、HCV RNAが陰性の場合に適格となります

• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) に感染している (HIV1/2 抗体陽性) 患者は、以下の資格要件をすべて満たしている場合に参加できます。

  • 彼らは、この同じレジメンで過去6か月以内に少なくとも2回の検出不能なウイルス量の証拠がある抗レトロウイルスレジメンを受けている必要があります。最新の検出不能なウイルス負荷は、過去 12 週間以内でなければなりません

  • -この同じ抗レトロウイルスレジメンで過去6か月間にCD4数が250細胞/ mcL以上である必要があり、過去2年間でCD4数が200細胞/ mcL未満であってはなりません。がんおよび/または化学療法による骨髄抑制

    • 過去 6 か月間に化学療法を受けた患者の場合、この同じ化学療法中にウイルス量が検出されなかった限り、化学療法中に CD4 数が 250 細胞/μL 未満であってもよい
  • 登録後 7 日以内にウイルス量が検出不能であり、CD4 数が 250 細胞/mcL 以上である必要があります。
  • 彼らは現在、日和見感染症の予防療法を受けていてはならず、過去6か月以内に日和見感染症にかかっていてはなりません
• -静脈内（IV）抗生物質または入院を必要とする他の制御されていない併発疾患を必要とする活動性感染症
• -活動性自己免疫疾患または再発する可能性のある自己免疫疾患の病歴。重要な臓器機能に影響を与えるか、全身性コルチコステロイドを含む免疫抑制治療が必要です。 例外には、白斑、I 型糖尿病、生理的コルチコステロイドを含む補充ホルモンで管理される甲状腺炎を含む内分泌不全、シェーグレン症候群が含まれます。
• -研究およびフォローアップ手順を遵守できない
• -治療開始前の過去6か月以内の脳血管障害（CVA）、心筋梗塞、または不安定狭心症の病歴
• -進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍があります。 例外には、皮膚の基底細胞がん、治癒療法を受けた皮膚の扁平上皮がん、または上皮内子宮頸がんが含まれます。
• -既知の精神障害または薬物乱用障害があり、試験の要件への協力を妨げる
• -アクティブな中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎が知られています。 -以前に治療された脳転移のある被験者は、安定していれば参加できます（試験治療の最初の投与前の少なくとも4週間のイメージングによる進行の証拠がなく、神経学的症状はベースラインに戻りました）、脳の新規または拡大の証拠がない転移があり、試験治療の少なくとも7日前にステロイドを使用していません。 この例外には、臨床的安定性に関係なく除外される癌性髄膜炎は含まれません。

• HbA1c > 8.5%の患者

  • 注：プロトコル要件を満たすことができない新たに糖尿病と診断された患者の場合、患者の糖尿病が制御され、HbA1cのプロトコル適格要件を満たすことができる場合、1回の再スクリーニング（すべてのスクリーニング手順を含む）を実施する必要があります
• -コパンリシブ、PI3K阻害剤、ニボルマブ、およびイピリムマブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に対する臨床的に重大な薬物アレルギーまたは過敏症の病歴（アナフィラキシーまたは肝毒性など）
• 与えられた時点で活動的でなくても、乾癬の既知の病歴がある 組み合わせレジメンで免疫活性化の追加のリスクを引き起こす可能性があります
• -生ワクチンおよび生の弱毒化ワクチンを接種している患者（治験薬の投与前30日間、治験中、および治験薬の最終投与後100日間禁止）。 不活化ワクチンの患者は許可されています

• コパンリシブは、主に CYP3A4 によって代謝されます。 したがって、CYP3A4 の強力な阻害剤の併用 (例: ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、およびサキナビル) および CYP3A4 の強力なインデューサー (例: リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セントジョンズワート）は、登録の14日前から研究終了まで許可されていません。 コパンリシブ治療中に禁止されているその他の薬物には、次のものがあります。

  • 漢方薬・調剤（ビタミン剤を除く）
  • ベータ遮断薬またはジゴキシン以外の抗不整脈療法
• 治験薬投与から 14 日以内に、コルチコステロイド（プレドニゾン換算で 1 日あたり 10 mg を超える）またはその他の免疫抑制薬による全身治療が必要な状態にある場合、患者は除外されます。 吸入または局所ステロイドおよび副腎置換用量 > 10 mg の毎日のプレドニゾン相当量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。 患者は、局所、眼、関節内、鼻腔内、および吸入コルチコステロイドの使用が許可されています（全身吸収は最小限です）。 予防（造影剤アレルギーなど）または非自己免疫疾患（接触アレルゲンによる遅延型過敏反応など）の治療のためのコルチコステロイドの短期投与は許可されています。 コパンリシブ投与前の制吐剤としてのコルチコステロイドの使用は許可されません