Тестирование добавления противоракового препарата копанлисиб к обычной иммунотерапии (ниволумаб с ипилимумабом или без него) у пациентов с прогрессирующим солидным раком, имеющим изменения в следующих генах: PIK3CA и PTEN

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные меры не существуют или более не эффективны.
• Пациенты должны быть >= 4 недель после лечения любой химиотерапией или другой исследуемой терапией, включая гормональные, биологические или таргетные агенты; или не менее 5 периодов полувыведения гормональных, биологических или таргетных агентов, в зависимости от того, что короче на момент начала лечения
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении копанлисиба в комбинации с ниволумабом (и ипилимумабом) у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в педиатрических исследованиях в будущем.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности (PS) 0-1
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатина [CrCl]) >= 60 мл/мин для пациентов с уровень креатинина > 1,5 x ВГН учреждения (клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения)
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН ИЛИ = < 5 x ВГН для пациентов с метастазами в печень
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1.
• Гликозилированный гемоглобин (HbA1c) =< 8,5% при скрининге
• Женщины детородного возраста ДОЛЖНЫ иметь отрицательный результат теста на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в сыворотке или моче в течение 24 часов после включения в исследование, за исключением случаев предшествующей перевязки маточных труб (>= 1 года до скрининга), тотальной гистерэктомии или менопаузы (определяемой как 12 месяцев подряд). аменорея). Пациенты не должны беременеть или кормить грудью во время этого исследования. Сексуально активные пациенты должны дать согласие на использование двойной контрацепции на время участия в исследовании и в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата для женщин детородного возраста и 5 месяцев для мужчин, партнеры которых являются женщинами детородного возраста.
• Для включения в исследование 1 (копанлисиб + ниволумаб) у пациентов должно быть заболевание, поддающееся биопсии.
• Пациенты с повышением дозы и расширением всех групп должны иметь действенные мутации либо в горячей точке PIK3CA (допускаются E542, E545 или H1047), либо в PTEN (за исключением определенных когорт дикого типа). Допускаются местные испытания в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Поправками к улучшению клинических лабораторий (CLIA). Будут приняты только те мутации, которые были признаны необходимыми для принятия мер группой поддержки принятия решений в области прецизионной онкологии (PODS) доктора медицины Андерсона.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Пациенты, которые ранее получали ингибиторы PD-1/PD-L1/PI3K, будут иметь право на участие в этом исследовании.

Критерий исключения:

• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Беременные или кормящие женщины будут исключены из участия в этом исследовании, поскольку нет существенной клинической информации о влиянии копанлисиба, ниволумаба и ипилимумаба на плод или новорожденного.
• Известный активный гепатит В или гепатит С. Все пациенты должны пройти скрининг на наличие вируса гепатита В (ВГВ) и вируса гепатита С (ВГС) не позднее, чем за 28 дней до начала приема исследуемого препарата с использованием стандартной лабораторной панели на вирусы гепатита. Пациенты с положительным результатом на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) и/или ядерные антитела к вирусу гепатита В (HBcAb) будут иметь право на участие, если они отрицательные на ДНК ВГВ, эти пациенты должны получать профилактическую противовирусную терапию. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС будут иметь право на участие, если они отрицательны на РНК ВГС.

• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ1/2), могут участвовать, ЕСЛИ они отвечают всем следующим требованиям приемлемости:

  • Они должны получать антиретровирусную терапию с доказательствами как минимум двух случаев неопределяемой вирусной нагрузки в течение последних 6 месяцев на этой же схеме; самая последняя неопределяемая вирусная нагрузка должна быть в течение последних 12 недель

  • У них должно быть количество CD4 >= 250 клеток/мкл за последние 6 месяцев при таком же антиретровирусном режиме, и количество CD4 не должно быть < 200 клеток/мкл за последние 2 года, если только это не было сочтено связанным с подавление костного мозга, вызванное раком и/или химиотерапией

    • Для пациентов, получавших химиотерапию в течение последних 6 месяцев, разрешен уровень CD4 < 250 клеток/мкл во время химиотерапии, если вирусная нагрузка не определялась во время этой же химиотерапии.
  • У них должна быть неопределяемая вирусная нагрузка и количество CD4 >= 250 клеток/мкл в течение 7 дней после регистрации.
  • Они не должны в настоящее время получать профилактическую терапию оппортунистической инфекции и не должны переносить оппортунистическую инфекцию в течение последних 6 месяцев.
• Активная инфекция, требующая внутривенного (в/в) введения антибиотиков, или другое неконтролируемое интеркуррентное заболевание, требующее госпитализации
• Активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая системные кортикостероиды. Исключения включают витилиго, сахарный диабет I типа, недостаточность эндокринной системы, в том числе тиреоидит, который лечится заместительной гормональной терапией, включая физиологические кортикостероиды, синдром Шегрена.
• Неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения
• История нарушения мозгового кровообращения (ЦВС), инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение предшествующих 6 месяцев до начала терапии
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, подвергшийся лечебной терапии, или рак шейки матки in situ.
• Имеет известное психиатрическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может помешать сотрудничеству в выполнении требований испытания.
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум 4 недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.

• Пациенты с HbA1c > 8,5%

  • Примечание. Для пациентов с недавно диагностированным сахарным диабетом, которые не могут соответствовать требованиям протокола, следует провести однократный повторный скрининг (который включает все процедуры скрининга), когда диабет пациента находится под контролем и может соответствовать требованиям протокола для определения HbA1c.
• Любая клинически значимая лекарственная аллергия или гиперчувствительность к соединениям, аналогичным химическому или биологическому составу копанлисибу, ингибиторам PI3K, ниволумабу и ипилимумабу в анамнезе (например, анафилаксия или гепатотоксичность)
• Известный анамнез псориаза, даже если он не был активен в указанное время, может представлять дополнительный риск иммунной активации при комбинированном режиме
• Пациенты с живыми вакцинами и живыми аттенуированными вакцинами (запрещено в течение 30 дней до введения исследуемых препаратов, во время исследования и в течение 100 дней после введения последней дозы исследуемого препарата). Пациенты с инактивированными вакцинами допускаются

• Копанлисиб в основном метаболизируется CYP3A4. Таким образом, одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир и саквинавир) и сильные индукторы CYP3A4 (например, рифампин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой) не разрешается за 14 дней до включения в исследование до окончания исследования. Другие лекарства, которые запрещены во время лечения копанлисибом, включают:

  • Травяные лекарства/препараты (кроме витаминов)
  • Антиаритмическая терапия, кроме бета-блокаторов или дигоксина
• Пациенты будут исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день. Пациентам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Допускается короткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном). Использование кортикостероидов в качестве противорвотных средств перед введением копанлисиба не допускается.