Testen der Zugabe eines Krebsmedikaments, Copanlisib, zur üblichen Immuntherapie (Nivolumab mit oder ohne Ipilimumab) bei Patienten mit fortgeschrittenem solidem Krebs, die Veränderungen in den folgenden Genen aufweisen: PIK3CA und PTEN

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte maligne Erkrankung haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine standardmäßigen kurativen Maßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind
• Die Patienten müssen >= 4 Wochen nach der Behandlung mit einer Chemotherapie oder einer anderen Prüftherapie sein, um hormonelle, biologische oder zielgerichtete Wirkstoffe einzuschließen; oder mindestens 5 Halbwertszeiten von hormonellen, biologischen oder zielgerichteten Wirkstoffen, je nachdem, welcher Wert zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns kürzer ist
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von Copanlisib in Kombination mit Nivolumab (und Ipilimumab) bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500 /μl
• Blutplättchen >= 100.000 / μl
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatin-Clearance [CrCl] verwendet werden) >= 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegel > 1,5 x institutioneller ULN (Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden)
• Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN ODER = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1 haben
• Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) = < 8,5 % beim Screening
• Frauen im gebärfähigen Alter MÜSSEN innerhalb von 24 Stunden nach Aufnahme in die Studie einen negativen Serum- oder Urintest auf humanes Choriongonadotropin (HCG) aufweisen, es sei denn, es liegt eine vorherige Tubenligatur (>= 1 Jahr vor dem Screening), eine totale Hysterektomie oder Menopause (definiert als 12 aufeinanderfolgende Monate von Amenorrhoe). Patientinnen sollten während dieser Studie nicht schwanger werden oder stillen. Sexuell aktive Patienten müssen zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und für 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung für Frauen im gebärfähigen Alter und 5 Monate für Männer mit Partnern, die Frauen im gebärfähigen Alter sind, eine duale Kontrazeption anzuwenden
• Patienten müssen eine biopsierbare Erkrankung haben, um sich für Studie 1 (Copanlisib + Nivolumab) anmelden zu können
• Patienten in Dosiseskalation und Expansion aller Arme müssen umsetzbare Mutationen entweder im PIK3CA-Hotspot (E542, E545 oder H1047 werden akzeptiert) oder PTEN (mit Ausnahme bestimmter Wildtyp-Kohorten) aufweisen. Lokale Tests in CLIA-zertifizierten Labors (Clinical Laboratory Improvement Amendments) werden akzeptiert. Nur Mutationen, die vom MD Anderson Precision Oncology Decision Support (PODS)-Team als umsetzbar anerkannt wurden, werden akzeptiert
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Patienten, die zuvor PD-1/PD-L1/PI3K-Inhibitoren erhalten haben, kommen für diese Studie infrage

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Schwangere oder stillende Frauen werden von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen, da es keine signifikanten klinischen Informationen zu den Wirkungen von Copanlisib, Nivolumab und Ipilimumab auf einen Fötus oder ein Neugeborenes gibt
• Bekannte aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion. Alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor dem Start des Studienmedikaments unter Verwendung des Routine-Hepatitis-Virus-Laborpanels auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) und das Hepatitis-C-Virus (HCV) untersucht werden. Patienten, die positiv auf das Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder den Hepatitis-B-Virus-Core-Antikörper (HBcAb) sind, kommen in Frage, wenn sie negativ auf HBV-DNA sind; diese Patienten sollten eine prophylaktische antivirale Therapie erhalten. Patienten, die positiv auf Anti-HCV-Antikörper sind, kommen in Frage, wenn sie negativ auf HCV-RNA sind

• Mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte (HIV1/2-Antikörper-positive) Patienten können teilnehmen, wenn sie alle folgenden Zulassungsvoraussetzungen erfüllen:

  • Sie müssen ein antiretrovirales Regime mit Nachweis von mindestens zwei nicht nachweisbaren Viruslasten innerhalb der letzten 6 Monate unter demselben Regime erhalten; Die letzte nicht nachweisbare Viruslast muss innerhalb der letzten 12 Wochen liegen

  • Sie müssen eine CD4-Zellzahl von >= 250 Zellen/μl in den letzten 6 Monaten unter derselben antiretroviralen Therapie aufweisen und dürfen in den letzten 2 Jahren keine CD4-Zellzahl von < 200 Zellen/μl gehabt haben, es sei denn, es wurde ein Zusammenhang mit dem festgestellt Krebs und/oder chemotherapieinduzierte Knochenmarksuppression

    • Bei Patienten, die in den letzten 6 Monaten eine Chemotherapie erhalten haben, ist eine CD4-Zellzahl < 250 Zellen/μl während der Chemotherapie zulässig, solange die Viruslast während derselben Chemotherapie nicht nachweisbar war
  • Sie müssen innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung eine nicht nachweisbare Viruslast und eine CD4-Zahl >= 250 Zellen/mcL aufweisen
  • Sie dürfen derzeit keine prophylaktische Therapie gegen eine opportunistische Infektion erhalten und dürfen in den letzten 6 Monaten keine opportunistische Infektion gehabt haben
• Aktive Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika erfordert, oder andere unkontrollierte interkurrente Erkrankung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert
• Aktive Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert. Ausnahmen sind Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, endokrine Mängel einschließlich Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen einschließlich physiologischer Kortikosteroide behandelt werden, Sjögren-Syndrom
• Unfähigkeit, die Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten
• Vorgeschichte von zerebrovaskulärem Unfall (CVA), Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate vor Beginn der Therapie
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut nach kurativer Therapie oder In-situ-Zervixkarzinome
• Hat eine bekannte psychiatrische Störung oder Störung durch Drogenmissbrauch, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würde
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird

• Patienten mit HbA1c > 8,5 %

  • Hinweis: Bei Patienten mit neu diagnostiziertem Diabetes mellitus, die die Protokollanforderungen nicht erfüllen können, sollte ein einziges erneutes Screening (das alle Screeningverfahren umfasst) durchgeführt werden, wenn der Diabetes des Patienten unter Kontrolle ist und die Anforderungen des Protokolls für HbA1c erfüllen kann
• Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Arzneimittelallergie oder Überempfindlichkeit gegen Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Copanlisib, PI3K-Inhibitoren, Nivolumab und Ipilimumab (wie Anaphylaxie oder Hepatotoxizität)
• Hat Psoriasis in der Vorgeschichte bekannt, auch wenn es zum gegebenen Zeitpunkt nicht aktiv war, kann dies zusätzliche Risiken einer Immunaktivierung mit dem Kombinationsschema darstellen
• Patienten mit Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen (verboten für 30 Tage vor der Gabe von Studienmitteln, während der Studie und für 100 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments). Patienten mit inaktivierten Impfstoffen sind zugelassen

• Copanlisib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Daher ist die gleichzeitige Anwendung starker Inhibitoren von CYP3A4 (z. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir) und starke Induktoren von CYP3A4 (z. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) ist ab 14 Tage vor Studieneinschluss bis Studienende nicht erlaubt. Andere Medikamente, die während der Behandlung mit Copanlisib verboten sind, sind:

  • Pflanzliche Arzneimittel/Präparate (außer Vitamine)
  • Andere Antiarrhythmika als Betablocker oder Digoxin
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Die Patienten dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) anwenden. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig. Die Anwendung von Kortikosteroiden als Antiemetika vor der Verabreichung von Copanlisib ist nicht erlaubt