Testen van de toevoeging van een antikankergeneesmiddel, copanlisib, aan de gebruikelijke immunotherapie (nivolumab met of zonder ipilimumab) bij patiënten met vergevorderde solide kankers die veranderingen hebben in de volgende genen: PIK3CA en PTEN

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigde maligniteit hebben die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn
• Patiënten moeten >= 4 weken voorbij zijn aan de behandeling met chemotherapie of andere onderzoekstherapie om hormonale, biologische of gerichte middelen op te nemen; of ten minste 5 halfwaardetijden van hormonale, biologische of gerichte agentia, afhankelijk van wat korter is op het moment dat de behandeling wordt gestart
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van copanlisib in combinatie met nivolumab (en ipilimumab) bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0-1
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500 /mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000 / mcL
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Serumcreatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatineklaring [CrCl]) >= 60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN (creatinineklaring moet worden berekend volgens instellingsstandaard)
• Serum totaal bilirubine =< 1,5 x ULN OF direct bilirubine =< ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x ULN OF =< 5 x ULN voor personen met levermetastasen
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN, tenzij proefpersoon anticoagulantia krijgt zolang PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1
• Geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) =< 8,5% bij screening
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd MOETEN een negatieve humaan choriongonadotrofine (HCG)-test in serum of urine ondergaan binnen 24 uur na inschrijving in het onderzoek, tenzij voorafgaande afbinding van de eileiders (>= 1 jaar vóór screening), totale hysterectomie of menopauze (gedefinieerd als 12 opeenvolgende maanden van amenorroe). Patiënten mogen tijdens deze studie niet zwanger worden of borstvoeding geven. Seksueel actieve patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van dubbele anticonceptie voor de duur van deelname aan de studie en gedurende 7 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling voor vrouwen die zwanger kunnen worden en 5 maanden voor mannen met partners die vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn
• Patiënten moeten een biopsiebare ziekte hebben om zich in te schrijven voor proef 1 (copanlisib + nivolumab)
• Patiënten bij dosisescalatie en expansie van alle armen moeten bruikbare mutaties hebben in PIK3CA-hotspot (E542, E545 of H1047 worden geaccepteerd) of PTEN (behalve voor specifieke wild-type cohorten). Lokale tests in een door CLIA gecertificeerd laboratorium (Clinical Laboratory Improvement Amendments) worden geaccepteerd. Alleen mutaties die door het MD Anderson Precision Oncology Decision Support (PODS)-team als bruikbaar zijn erkend, worden geaccepteerd
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Patiënten die eerder PD-1/PD-L1/PI3K-remmers hebben gekregen, komen in aanmerking voor deze studie

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zullen worden uitgesloten van deelname aan deze studie, aangezien er geen significante klinische informatie is over de effecten van copanlisib, nivolumab en ipilimumab op een foetus of pasgeboren baby.
• Bekende actieve infectie met hepatitis B of hepatitis C. Alle patiënten moeten worden gescreend op hepatitis B-virus (HBV) en hepatitis C-virus (HCV) tot 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie met behulp van het routinematige hepatitisvirus-laboratoriumpanel. Patiënten die positief zijn voor hepatitis B-virusoppervlakteantigeen (HBsAg) en/of hepatitis B-viruskernantilichaam (HBcAb) komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HBV-DNA. Deze patiënten moeten profylactische antivirale therapie krijgen. Patiënten die positief zijn voor anti-HCV-antilichamen komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HCV-RNA

• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde (hiv1/2-antilichaampositieve) patiënten kunnen deelnemen ALS ze aan alle volgende geschiktheidsvereisten voldoen:

  • Ze moeten een antiretroviraal regime volgen met bewijs van ten minste twee niet-detecteerbare virale ladingen in de afgelopen 6 maanden op hetzelfde regime; de meest recente niet-detecteerbare virale lading moet binnen de afgelopen 12 weken zijn

  • Ze moeten een CD4-telling van >= 250 cellen/mcl hebben in de afgelopen 6 maanden op hetzelfde antiretrovirale regime en mogen geen CD4-telling van < 200 cellen/mcl hebben gehad in de afgelopen 2 jaar, tenzij werd aangenomen dat dit verband hield met de door kanker en/of chemotherapie geïnduceerde beenmergsuppressie

    • Voor patiënten die in de afgelopen 6 maanden chemotherapie hebben gekregen, is een CD4-telling < 250 cellen/mcl tijdens chemotherapie toegestaan, zolang de virale lading niet detecteerbaar was tijdens dezelfde chemotherapie
  • Ze moeten een niet-detecteerbare virale lading hebben en een CD4-telling >= 250 cellen/mcl binnen 7 dagen na inschrijving
  • Ze mogen momenteel geen profylactische therapie krijgen voor een opportunistische infectie en mogen in de afgelopen 6 maanden geen opportunistische infectie hebben gehad
• Actieve infectie die intraveneuze (IV) antibiotica vereist of een andere ongecontroleerde bijkomende ziekte die ziekenhuisopname vereist
• Actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte die kan terugkeren, die de functie van vitale organen kan aantasten of een immuunonderdrukkende behandeling vereist, waaronder systemische corticosteroïden. Uitzonderingen zijn onder meer vitiligo, diabetes mellitus type I, endocriene deficiënties waaronder thyroïditis die worden behandeld met vervangende hormonen waaronder fysiologische corticosteroïden, het syndroom van Sjögren
• Onvermogen om de studie- en follow-upprocedures na te leven
• Voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident (CVA), myocardinfarct of onstabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden vóór aanvang van de therapie
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid dat curatief is behandeld of in situ baarmoederhalskanker
• Heeft een bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornis die de samenwerking met de vereisten van het proces zou verstoren
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit

• Patiënten met HbA1c > 8,5%

  • Opmerking: Voor patiënten met nieuw gediagnosticeerde diabetes mellitus die niet aan de protocolvereisten kunnen voldoen, moet een enkele herscreening (die alle screeningprocedures omvat) worden uitgevoerd wanneer de diabetes van de patiënt onder controle is en kan worden voldaan aan de vereisten van het protocol om in aanmerking te komen voor HbA1c.
• Geschiedenis van enige klinisch significante geneesmiddelallergie of overgevoeligheid voor verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als copanlisib, PI3K-remmers, nivolumab en ipilimumab (zoals anafylaxie of hepatotoxiciteit)
• Heeft een voorgeschiedenis van psoriasis, zelfs als deze op het gegeven moment niet actief was, kan bij het combinatieregime extra risico's op immuunactivering opleveren
• Patiënten met levende vaccins en levende, verzwakte vaccins (verboden gedurende 30 dagen voorafgaand aan de studiemiddelen, tijdens het onderzoek en gedurende 100 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel). Patiënten met geïnactiveerde vaccins zijn toegestaan

• Copanlisib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Daarom is het gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir) en sterke inductoren van CYP3A4 (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid) is niet toegestaan ​​vanaf 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving tot het einde van het onderzoek. Andere medicijnen die tijdens de behandeling met copanlisib verboden zijn, zijn onder andere:

  • Kruidengeneesmiddelen/preparaten (behalve vitamines)
  • Andere anti-aritmische therapie dan bètablokkers of digoxine
• Patiënten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte. Patiënten mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie). Een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan. Het gebruik van corticosteroïden als anti-emetica voorafgaand aan de toediening van copanlisib is niet toegestaan