Syöpälääkkeen, kopanlisibin, lisäämisen testaus tavanomaiseen immunoterapiaan (nivolumabi ipilimumabin kanssa tai ilman) potilailla, joilla on pitkälle edennyt kiinteä syöpä, joilla on muutoksia seuraavissa geeneissä: PIK3CA ja PTEN

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu pahanlaatuinen kasvain, joka on metastaattinen tai ei ole leikattavissa ja johon ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia toimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita
• Potilaiden on oltava yli 4 viikkoa minkä tahansa kemoterapian tai muun tutkittavan hoidon jälkeen hormonaalisten, biologisten tai kohdennettujen aineiden mukaan lukien; tai vähintään 5 puoliintumisaikaa hormonaalisista, biologisista tai kohdennetuista aineista sen mukaan kumpi on lyhyempi hoidon aloitushetkellä
• Ikä >= 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja kopanlisibin käytöstä yhdessä nivolumabin (ja ipilimumabin) kanssa alle 18-vuotiaiden potilaiden annostuksesta tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0-1
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500 /mcL
• Verihiutaleet >= 100 000 / mcl
• Hemoglobiini >= 9 g/dl
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (glomerulussuodatusnopeutta [GFR] voidaan käyttää myös kreatiniinin tai kreatiinipuhdistuman [CrCl] sijasta) >= 60 ml/min potilailla, joilla on kreatiniinitasot > 1,5 x laitoksen ULN (kreatiniinipuhdistuma on laskettava laitoksen standardien mukaan)
• Seerumin kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN TAI suora bilirubiini = < ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x ULN TAI = < 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) = < 1,5 x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) on terapeuttisella alueella antikoagulanttien käyttötarkoituksen mukaisesti
• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) version (v)1.1 mukaan
• Glykosyloitu hemoglobiini (HbA1c) = < 8,5 % seulonnassa
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla TÄYTYY olla negatiivinen seerumin tai virtsan ihmisen koriongonadotropiini (HCG) -testi 24 tunnin kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta, ellei munanjohtimien sidonta (>= 1 vuosi ennen seulontaa), täydellinen kohdunpoisto tai vaihdevuodet (määritelty 12 peräkkäisenä kuukautena). amenorrea). Potilaat eivät saa tulla raskaaksi tai imettää tämän tutkimuksen aikana. Seksuaalisesti aktiivisten potilaiden on suostuttava käyttämään kaksoisehkäisyä tutkimukseen osallistumisen ajan ja 7 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen hedelmällisessä iässä oleville naisille ja 5 kuukautta miehille, joiden kumppanit ovat hedelmällisessä iässä olevia naisia.
• Potilailla on oltava biopsiatauti, jotta he voivat ilmoittautua tutkimukseen 1 (kopanlisibi + nivolumabi)
• Potilailla, joilla annosta nostetaan ja kaikkia käsivarsia laajennetaan, on oltava toimivia mutaatioita joko PIK3CA-hotspotissa (E542, E545 tai H1047 hyväksytään) tai PTEN:ssä (lukuun ottamatta tiettyjä villityypin kohortteja). Paikalliset testaukset Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -sertifioidussa laboratoriossa hyväksytään. Vain mutaatiot, jotka MD Anderson Precision Oncology Decision Support (PODS) -tiimi on tunnustanut toimintakelpoisiksi, hyväksytään.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet PD-1/PD-L1/PI3K-estäjiä, voivat osallistua tähän tutkimukseen

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Raskaana olevat tai imettävät naiset suljetaan pois tähän tutkimukseen, koska ei ole olemassa merkittävää kliinistä tietoa kopanlisibin, nivolumabin ja ipilimumabin vaikutuksista sikiöön tai vastasyntyneeseen
• Tunnettu aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio. Kaikki potilaat on seulottava hepatiitti B -viruksen (HBV) ja hepatiitti C -viruksen (HCV) varalta 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista käyttämällä rutiininomaista hepatiittiviruslaboratoriopaneelia. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenille (HBsAg) ja/tai hepatiitti B -viruksen ydinvasta-aineelle (HBcAb), ovat kelvollisia, jos he ovat negatiivisia HBV DNA:lle. Näiden potilaiden tulee saada profylaktista viruslääkitystä. Potilaat, jotka ovat positiivisia anti-HCV-vasta-aineelle, ovat kelvollisia, jos he ovat negatiivisia HCV-RNA:lle

• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet (HIV1/2-vasta-ainepositiiviset) potilaat voivat osallistua, jos he täyttävät kaikki seuraavat kelpoisuusvaatimukset:

  • Heidän on saatava antiretroviraalinen hoito, jossa on todisteita vähintään kahdesta havaitsemattomasta viruskuormasta viimeisten 6 kuukauden aikana samalla hoito-ohjelmalla. viimeisimmän havaitsemattoman viruskuorman on oltava viimeisten 12 viikon sisällä

  • Heidän CD4-määrän on oltava >= 250 solua/mcL viimeisten 6 kuukauden aikana samalla antiretroviraalisella hoito-ohjelmalla, eikä heillä saa olla CD4-määrän alle 200 solua/mcL viimeisen 2 vuoden aikana, ellei sen katsota liittyvän syöpä ja/tai kemoterapian aiheuttama luuydinsuppressio

    • Potilaille, jotka ovat saaneet kemoterapiaa viimeisen 6 kuukauden aikana, CD4-määrä < 250 solua/mcL on sallittu kemoterapian aikana niin kauan kuin viruskuormia ei voitu havaita saman kemoterapian aikana
  • Heillä on oltava havaitsematon viruskuorma ja CD4-määrä >= 250 solua/mcL 7 päivän sisällä ilmoittautumisesta
  • He eivät saa tällä hetkellä saada ennaltaehkäisevää hoitoa opportunistiseen infektioon eikä heillä saa olla opportunistista infektiota viimeisten 6 kuukauden aikana
• Aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäistä (IV) antibioottia tai muu hallitsematon sairaus, joka vaatii sairaalahoitoa
• Aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus, joka saattaa uusiutua ja joka voi vaikuttaa elintärkeisiin elinten toimintaan tai vaatia immuunivastetta heikentävää hoitoa, mukaan lukien systeemiset kortikosteroidit. Poikkeuksia ovat vitiligo, tyypin I diabetes, endokriiniset puutteet, mukaan lukien kilpirauhastulehdus, jota hoidetaan korvaavilla hormoneilla, mukaan lukien fysiologiset kortikosteroidit, Sjogrenin oireyhtymä
• Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä
• Aiempi verisuonionnettomuus (CVA), sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris viimeisten 6 kuukauden aikana ennen hoidon aloittamista
• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, parantavaa hoitoa läpikäynyt ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulan syöpä
• Hänellä on tiedossa psykiatrinen tai päihdehäiriö, joka häiritsisi yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti
• Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivoista. etäpesäkkeitä, eivätkä he käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen koehoitoa. Tämä poikkeus ei sisällä karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta

• Potilaat, joiden HbA1c > 8,5 %

  • Huomautus: Potilaille, joilla on äskettäin diagnosoitu diabetes mellitus ja jotka eivät voi täyttää protokollan vaatimuksia, on suoritettava yksi uudelleenseulonta (joka sisältää kaikki seulontatoimenpiteet), kun potilaan diabetes on hallinnassa ja voi täyttää protokollan kelpoisuusvaatimukset HbA1c:n suhteen.
• Aiemmin kliinisesti merkittävä lääkeaineallergia tai yliherkkyys yhdisteille, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin kopanlisibi, PI3K-estäjät, nivolumabi ja ipilimumabi (kuten anafylaksia tai maksatoksisuus)
• On tunnettu psoriaasista, vaikka se ei ole aktiivinen annettuna ajankohtana, saattaa aiheuttaa lisäriskejä immuuniaktivaatiolle yhdistelmähoitoa käytettäessä
• Potilaat, joilla on eläviä rokotteita ja eläviä, heikennettyjä rokotteita (kielletty 30 päivää ennen tutkimusaineita, tutkimuksen aikana ja 100 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen). Potilaat, joilla on inaktivoidut rokotteet, ovat sallittuja

• Kopanlisibi metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n välityksellä. Siksi voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini, ritonaviiri, indinaviiri, nelfinaviiri ja sakinaviiri) ja voimakkaita CYP3A4:n indusoijia (esim. rifampiini, fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali, mäkikuisma) ei ole sallittu 14 päivää ennen ilmoittautumista tutkimuksen loppuun asti. Muita kopanlisibihoidon aikana kiellettyjä lääkkeitä ovat:

  • Kasviperäiset lääkkeet/valmisteet (paitsi vitamiinit)
  • Muut rytmihäiriölääkkeet kuin beetasalpaajat tai digoksiini
• Potilaat suljetaan pois, jos heillä on sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvausannokset > 10 mg prednisoniekvivalenttia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole. Potilaat saavat käyttää paikallisesti, okulaarisesti, nivelensisäisesti, intranasaalisesti ja inhaloitavia kortikosteroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä). Lyhyt kortikosteroidikuori ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. kosketusallergeenin aiheuttama viivästynyt yliherkkyysreaktio) on sallittu. Kortikosteroidien käyttö antiemeetteinä ennen kopanlisibin antamista ei ole sallittua