Afprøvning af tilføjelsen af ​​et lægemiddel mod kræft, Copanlisib, til den sædvanlige immunterapi (Nivolumab med eller uden ipilimumab) hos patienter med avancerede solide kræftformer, der har ændringer i følgende gener: PIK3CA og PTEN

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-opererbar, og for hvilken standard helbredende foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive
• Patienter skal være >= 4 uger efter behandling med enhver kemoterapi eller anden undersøgelsesterapi for at inkludere hormonelle, biologiske eller målrettede midler; eller mindst 5 halveringstider fra hormonelle, biologiske eller målrettede midler, alt efter hvad der er kortere på tidspunktet for behandlingsstart
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​copanlisib i kombination med nivolumab (og ipilimumab) til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0-1
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500 /mcL
• Blodplader >= 100.000 / mcL
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatinclearance [CrCl]) >= 60 ml/min. kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN (kreatininclearance bør beregnes pr. institutionel standard)
• Total bilirubin i serum =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN ELLER =< 5 x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Patienter skal have målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version (v)1.1
• Glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) =< 8,5 % ved screening
• Kvinder i den fødedygtige alder SKAL have en negativ serum- eller urin humant choriongonadotropin (HCG)-test inden for 24 timer efter studieindskrivningen, medmindre forudgående tubal ligering (>= 1 år før screening), total hysterektomi eller overgangsalder (defineret som 12 på hinanden følgende måneder med amenoré). Patienter bør ikke blive gravide eller amme under denne undersøgelse. Seksuelt aktive patienter skal acceptere at bruge dobbelt prævention i løbet af undersøgelsesdeltagelsen og i 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandling til kvinder i den fødedygtige alder og 5 måneder for mænd med partnere, der er kvinder i den fødedygtige alder
• Patienter skal have biopsierbar sygdom for at tilmelde sig forsøg 1 (copanlisib + nivolumab)
• Patienter i dosiseskalering og -udvidelse af alle arme skal have handlingsbare mutationer i enten PIK3CA-hotspot (E542, E545 eller H1047 accepteres) eller PTEN (undtagen for specifikke vildtype-kohorter). Lokal test i Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret laboratorium vil blive accepteret. Kun mutationer, der er blevet anerkendt som handlingsegnede af MD Anderson Precision Oncology Decision Support (PODS) team, vil blive accepteret
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Patienter, der tidligere har modtaget PD-1/PD-L1/PI3K-hæmmere, vil være kvalificerede til denne undersøgelse

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Gravide eller ammende kvinder vil blive udelukket fra deltagelse i dette forsøg, da der ikke er nogen signifikant klinisk information om virkningerne af copanlisib, nivolumab og ipilimumab på et foster eller et nyfødt spædbarn
• Kendt aktiv hepatitis B- eller hepatitis C-infektion. Alle patienter skal screenes for hepatitis B-virus (HBV) og hepatitis C-virus (HCV) op til 28 dage før påbegyndelse af studiet af lægemidlet ved at bruge det rutinemæssige hepatitisviruslaboratoriepanel. Patienter, der er positive for hepatitis B-virusoverfladeantigen (HBsAg) og/eller hepatitis B-viruskerneantistof (HBcAb), vil være berettigede, hvis de er negative for HBV-DNA. Disse patienter bør modtage profylaktisk antiviral behandling. Patienter, der er positive for anti-HCV-antistof, vil være berettigede, hvis de er negative for HCV-RNA

• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede (HIV1/2 antistof-positive) patienter kan deltage, HVIS de opfylder alle følgende berettigelseskrav:

  • De skal være på et antiretroviralt regime med tegn på mindst to upåviselige virusbelastninger inden for de seneste 6 måneder på samme kur; den seneste uopdagelige virusmængde skal være inden for de seneste 12 uger

  • De skal have et CD4-tal >= 250 celler/mcL i løbet af de sidste 6 måneder på det samme antiretrovirale regime og må ikke have haft et CD4-tal < 200 celler/mcL i løbet af de sidste 2 år, medmindre det blev vurderet relateret til kræft og/eller kemoterapi-induceret knoglemarvssuppression

    • For patienter, der har modtaget kemoterapi inden for de seneste 6 måneder, er et CD4-tal < 250 celler/mcL under kemoterapi tilladt, så længe virusbelastninger ikke kunne påvises under denne samme kemoterapi
  • De skal have en uopdagelig viral belastning og et CD4-tal >= 250 celler/mcL inden for 7 dage efter tilmelding
  • De må ikke i øjeblikket modtage profylaktisk behandling for en opportunistisk infektion og må ikke have haft en opportunistisk infektion inden for de seneste 6 måneder
• Aktiv infektion, der kræver intravenøs (IV) antibiotika eller anden ukontrolleret interkurrent sygdom, der kræver hospitalsindlæggelse
• Aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der kan opstå igen, hvilket kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunundertrykkende behandling inklusive systemiske kortikosteroider. Undtagelser omfatter vitiligo, type I-diabetes mellitus, endokrine mangler, herunder thyroiditis behandlet med erstatningshormoner, herunder fysiologiske kortikosteroider, Sjogrens syndrom
• Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurerne
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA), myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for de foregående 6 måneder før behandlingsstart
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden, der har gennemgået helbredende behandling, eller in situ livmoderhalskræft
• Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet

• Patienter med HbA1c > 8,5 %

  • Bemærk: For patienter med nyligt diagnosticeret diabetes mellitus, som ikke kan opfylde protokolkravene, skal der udføres en enkelt genscreening (som omfatter alle screeningsprocedurer), når patientens diabetes er kontrolleret og kan opfylde protokolkravet til HbA1c.
• Anamnese med enhver klinisk signifikant lægemiddelallergi eller overfølsomhed over for forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som copanlisib, PI3K-hæmmere, nivolumab og ipilimumab (såsom anafylaksi eller hepatotoksicitet)
• Har kendt historie med psoriasis, selvom den ikke var aktiv på det angivne tidspunkt, kan det udgøre yderligere risici for immunaktivering med kombinationsregimet
• Patienter med levende vacciner og levende, svækkede vacciner (forbudt i 30 dage før forsøgsmidlerne, under undersøgelsen og i 100 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet). Patienter med inaktiverede vacciner er tilladt

• Copanlisib metaboliseres primært af CYP3A4. Derfor kan samtidig brug af stærke hæmmere af CYP3A4 (f. ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og saquinavir) og stærke inducere af CYP3A4 (f.eks. rifampin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, perikon) er ikke tilladt fra 14 dage før indskrivning og indtil afslutningen af ​​undersøgelsen. Andre medikamenter, der er forbudt under behandling med copanlisib, omfatter:

  • Naturlægemidler/-præparater (undtagen vitaminer)
  • Anden antiarytmisk behandling end betablokkere eller digoxin
• Patienter vil blive udelukket, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Patienter har tilladelse til at bruge topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). En kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt. Brug af kortikosteroider som antiemetika før administration af copanlisib er ikke tilladt