Testowanie dodania leku przeciwnowotworowego, Copanlisib, do zwykłej immunoterapii (niwolumab z ipilimumabem lub bez) u pacjentów z zaawansowanym rakiem litym ze zmianami w następujących genach: PIK3CA i PTEN

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie nowotwór złośliwy, który jest przerzutowy lub nieoperacyjny i w przypadku którego standardowe metody leczenia nie istnieją lub są już nieskuteczne
• Pacjenci muszą być >= 4 tygodnie po leczeniu jakąkolwiek chemioterapią lub inną eksperymentalną terapią obejmującą środki hormonalne, biologiczne lub celowane; lub co najmniej 5 okresów półtrwania od środków hormonalnych, biologicznych lub ukierunkowanych, w zależności od tego, który z nich jest krótszy w momencie rozpoczęcia leczenia
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania kopanlizybu w skojarzeniu z niwolumabem (i ipilimumabem) u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500 /ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyny [CrCl]) >= 60 ml/min u pacjentów z stężenie kreatyniny > 1,5 x GGN w danej placówce (klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem obowiązującym w placówce)
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x ULN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN u osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN LUB =< 5 x GGN u osób z przerzutami do wątroby
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1
• Hemoglobina glikozylowana (HbA1c) =< 8,5% podczas badania przesiewowego
• Kobiety w wieku rozrodczym MUSZĄ mieć ujemny wynik testu na obecność ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG) w surowicy lub moczu w ciągu 24 godzin od włączenia do badania, chyba że wcześniej wykonano podwiązanie jajowodów (>= 1 rok przed badaniem przesiewowym), całkowitą histerektomię lub menopauzę (zdefiniowaną jako 12 kolejnych miesięcy brak menstruacji). Podczas tego badania pacjentki nie powinny zachodzić w ciążę ani karmić piersią. Pacjenci aktywni seksualnie muszą wyrazić zgodę na stosowanie podwójnej antykoncepcji na czas udziału w badaniu i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku w przypadku kobiet w wieku rozrodczym i 5 miesięcy w przypadku mężczyzn z partnerami będącymi kobietami w wieku rozrodczym
• Pacjenci muszą mieć chorobę dającą się poddać biopsji, aby zostać włączeni do badania 1 (kopanlizyb + niwolumab)
• Pacjenci w fazie zwiększania dawki i ekspansji we wszystkich ramionach muszą mieć możliwe do zastosowania mutacje w hotspocie PIK3CA (akceptowane są E542, E545 lub H1047) lub PTEN (z wyjątkiem określonych kohort typu dzikiego). Akceptowane będą lokalne testy w laboratorium z certyfikatem Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA). Akceptowane będą tylko mutacje, które zostały uznane za możliwe do podjęcia przez zespół MD Anderson Precision Oncology Decision Support (PODS)
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali inhibitory PD-1/PD-L1/PI3K, będą kwalifikować się do tego badania

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią zostaną wykluczone z udziału w tym badaniu, ponieważ nie ma istotnych danych klinicznych dotyczących wpływu kopanlizybu, niwolumabu i ipilimumabu na płód lub noworodka
• Znane czynne zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C. Wszyscy pacjenci muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) do 28 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku przy użyciu rutynowego panelu laboratoryjnego wirusa zapalenia wątroby. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub przeciwciał przeciw rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) będą kwalifikowani, jeśli mają ujemny wynik na obecność DNA HBV. Pacjenci ci powinni otrzymać profilaktyczną terapię przeciwwirusową. Pacjenci z wynikiem pozytywnym na obecność przeciwciał anty-HCV będą kwalifikować się, jeśli będą ujemni na obecność RNA HCV

• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciwko HIV1/2) mogą wziąć udział, JEŚLI spełniają wszystkie poniższe wymagania kwalifikacyjne:

  • Muszą być na schemacie przeciwretrowirusowym z dowodem na co najmniej dwa niewykrywalne miana wirusa w ciągu ostatnich 6 miesięcy w tym samym schemacie; ostatnie niewykrywalne miano wirusa musi pochodzić z ostatnich 12 tygodni

  • Muszą mieć liczbę CD4 >= 250 komórek/mcL w ciągu ostatnich 6 miesięcy w tym samym schemacie przeciwretrowirusowym i nie mogą mieć liczby CD4 < 200 komórek/mcL w ciągu ostatnich 2 lat, chyba że uznano to za związane z supresja szpiku kostnego wywołana rakiem i/lub chemioterapią

    • W przypadku pacjentów, którzy otrzymali chemioterapię w ciągu ostatnich 6 miesięcy, liczba CD4 < 250 komórek/mcL podczas chemioterapii jest dozwolona, ​​o ile miano wirusa było niewykrywalne podczas tej samej chemioterapii
  • Muszą mieć niewykrywalne miano wirusa i liczbę CD4 >= 250 komórek/mcL w ciągu 7 dni od rejestracji
  • Nie mogą być obecnie leczeni profilaktycznie z powodu zakażenia oportunistycznego i nie mogą mieć zakażenia oportunistycznego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Aktywna infekcja wymagająca dożylnego (IV) antybiotyku lub inna niekontrolowana współistniejąca choroba wymagająca hospitalizacji
• Czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, która może nawrócić, co może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów. Wyjątki obejmują bielactwo, cukrzycę typu I, niedobory endokrynologiczne, w tym zapalenie tarczycy leczone hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi kortykosteroidami, zespół Sjögrena
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji
• Historia incydentu naczyniowo-mózgowego (CVA), zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, który przeszedł terapię leczniczą lub raka szyjki macicy in situ
• Ma znane zaburzenie psychiczne lub nadużywanie substancji, które przeszkadzałoby we współpracy z wymogami badania
• Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów na progresję w badaniach obrazowych przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej

• Pacjenci z HbA1c > 8,5%

  • Uwaga: W przypadku pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą, u których nie można spełnić wymagań protokołu, należy przeprowadzić jedno ponowne badanie przesiewowe (obejmujące wszystkie procedury przesiewowe), gdy cukrzyca pacjenta jest kontrolowana i spełnia wymagania protokołu dla HbA1c
• Historia jakiejkolwiek klinicznie istotnej alergii na lek lub nadwrażliwości na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do kopanlizybu, inhibitorów PI3K, niwolumabu i ipilimumabu (takie jak anafilaksja lub hepatotoksyczność)
• Znana historia łuszczycy, nawet jeśli nie jest aktywna w podanym czasie, może stwarzać dodatkowe ryzyko aktywacji immunologicznej w przypadku schematu skojarzonego
• Pacjenci z żywymi szczepionkami i żywymi, atenuowanymi szczepionkami (zabronione przez 30 dni przed podaniem badanych środków, w trakcie badania i przez 100 dni po ostatniej dawce badanego leku). Pacjenci z inaktywowanymi szczepionkami są dopuszczeni

• Copanlisib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Dlatego jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, rytonawir, indynawir, nelfinawir i sakwinawir) oraz silne induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca) nie jest dozwolone od 14 dni przed włączeniem do badania do końca badania. Inne leki, które są zabronione podczas leczenia copanlisibem, obejmują:

  • Leki/preparaty ziołowe (z wyjątkiem witamin)
  • Terapia antyarytmiczna inna niż beta-adrenolityki lub digoksyna
• Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli w ciągu 14 dni od podania badanego leku wystąpi u nich schorzenie wymagające ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (> 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Pacjenci mogą stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy). Stosowanie kortykosteroidów jako leków przeciwwymiotnych przed podaniem kopanlizybu nie będzie dozwolone