Prueba de la adición de un medicamento contra el cáncer, copanlisib, a la inmunoterapia habitual (nivolumab con o sin ipilimumab) en pacientes con cánceres sólidos avanzados que tienen cambios en los siguientes genes: PIK3CA y PTEN

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas estándar o ya no sean efectivas.
• Los pacientes deben estar >= 4 semanas más allá del tratamiento con cualquier quimioterapia u otra terapia de investigación para incluir agentes hormonales, biológicos o dirigidos; o al menos 5 vidas medias de agentes hormonales, biológicos o dirigidos, lo que sea más corto al momento de iniciar el tratamiento
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de copanlisib en combinación con nivolumab (e ipilimumab) en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500 /mcL
• Plaquetas >= 100.000 / mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Creatinina sérica =< 1,5 x límite superior normal (ULN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [GFR] también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatina [CrCl]) >= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional (el aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional)
• Bilirrubina total en suero =< 1,5 x ULN O bilirrubina directa =< ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x ULN O =< 5 x ULN para sujetos con metástasis hepáticas
• Índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1
• Hemoglobina glicosilada (HbA1c) = < 8,5 % en la selección
• Las mujeres en edad fértil DEBEN tener una prueba de gonadotropina coriónica humana (HCG) en suero u orina negativa dentro de las 24 horas posteriores a la inscripción en el estudio, a menos que se haya realizado una ligadura de trompas previa (>= 1 año antes de la selección), histerectomía total o menopausia (definida como 12 meses consecutivos de amenorrea). Las pacientes no deben quedar embarazadas ni amamantar durante este estudio. Los pacientes sexualmente activos deben aceptar usar anticonceptivos duales durante la participación en el estudio y durante 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio para mujeres en edad fértil y 5 meses para hombres con parejas que sean mujeres en edad fértil.
• Los pacientes deben tener una enfermedad biopsiable para inscribirse en el Ensayo 1 (copanlisib + nivolumab)
• Los pacientes en aumento de dosis y expansión de todos los brazos deben tener mutaciones procesables en el punto de acceso PIK3CA (se aceptan E542, E545 o H1047) o PTEN (excepto para cohortes específicas de tipo salvaje). Se aceptarán pruebas locales en laboratorios certificados por las Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA). Solo se aceptarán las mutaciones que hayan sido reconocidas como procesables por el equipo de soporte de decisiones de oncología de precisión (PODS, por sus siglas en inglés) de MD Anderson
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Los pacientes que hayan recibido previamente inhibidores de PD-1/PD-L1/PI3K serán elegibles para este estudio

Criterio de exclusión:

• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia quedarán excluidas de la participación en este ensayo, ya que no hay información clínica significativa sobre los efectos de copanlisib, nivolumab e ipilimumab en un feto o recién nacido.
• Infección activa conocida por hepatitis B o hepatitis C. Todos los pacientes deben someterse a pruebas de detección del virus de la hepatitis B (VHB) y del virus de la hepatitis C (VHC) hasta 28 días antes de que comience el fármaco del estudio utilizando el panel de laboratorio de rutina del virus de la hepatitis. Los pacientes positivos para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) y/o el anticuerpo central del virus de la hepatitis B (HBcAb) serán elegibles si son negativos para el ADN del VHB, estos pacientes deben recibir terapia antiviral profiláctica. Los pacientes positivos para anticuerpos anti-VHC serán elegibles si son negativos para el ARN del VHC.

• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH1/2 positivos) pueden participar SI cumplen con todos los siguientes requisitos de elegibilidad:

  • Deben estar en un régimen antirretroviral con evidencia de al menos dos cargas virales indetectables en los últimos 6 meses con este mismo régimen; la carga viral indetectable más reciente debe estar dentro de las últimas 12 semanas

  • Deben tener un recuento de CD4 >= 250 células/mcL durante los últimos 6 meses con este mismo régimen antirretroviral y no deben haber tenido un recuento de CD4 < 200 células/mcL durante los últimos 2 años, a menos que se considere relacionado con el supresión de la médula ósea inducida por cáncer y/o quimioterapia

    • Para los pacientes que han recibido quimioterapia en los últimos 6 meses, se permite un recuento de CD4 < 250 células/mcL durante la quimioterapia, siempre y cuando las cargas virales fueran indetectables durante esta misma quimioterapia.
  • Deben tener una carga viral indetectable y un recuento de CD4 >= 250 células/mcL dentro de los 7 días posteriores a la inscripción
  • No deben estar recibiendo actualmente terapia profiláctica para una infección oportunista y no deben haber tenido una infección oportunista en los últimos 6 meses.
• Infección activa que requiere antibióticos intravenosos (IV) u otra enfermedad intercurrente no controlada que requiere hospitalización
• Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría reaparecer, que puede afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos. Las excepciones incluyen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis tratada con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, síndrome de Sjogren.
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento
• Antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV), infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses previos al inicio del tratamiento
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que interferiría con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado. metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.

• Pacientes con HbA1c > 8,5%

  • Nota: Para los pacientes con diabetes mellitus recién diagnosticada que no pueden cumplir con los requisitos del protocolo, se debe realizar una nueva prueba de detección (que incluye todos los procedimientos de detección) cuando la diabetes del paciente esté controlada y pueda cumplir con el requisito de elegibilidad del protocolo para HbA1c.
• Antecedentes de cualquier alergia a medicamentos clínicamente significativa o hipersensibilidad a compuestos de composición química o biológica similar a copanlisib, inhibidores de PI3K, nivolumab e ipilimumab (como anafilaxia o hepatotoxicidad)
• Tiene antecedentes conocidos de psoriasis, incluso si no está activa en el momento dado, puede presentar riesgos adicionales de activación inmunitaria con el régimen combinado.
• Pacientes con vacunas vivas y vacunas vivas atenuadas (prohibidas durante los 30 días anteriores a los agentes del estudio, durante el estudio y durante los 100 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio). Se permiten pacientes con vacunas inactivadas

• Copanlisib se metaboliza principalmente por CYP3A4. Por lo tanto, el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ketoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir y saquinavir) e inductores fuertes de CYP3A4 (p. rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan) desde 14 días antes de la inscripción hasta el final del estudio. Otros medicamentos que están prohibidos durante el tratamiento con copanlisib incluyen:

  • Medicamentos/preparados a base de hierbas (excepto vitaminas)
  • Tratamiento antiarrítmico distinto de betabloqueantes o digoxina
• Los pacientes serán excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto). No se permitirá el uso de corticoides como antieméticos previo a la administración de copanlisib