Testando a adição de uma droga anticancerígena, Copanlisib, à imunoterapia usual (nivolumabe com ou sem ipilimumabe) em pacientes com cânceres sólidos avançados que apresentam alterações nos seguintes genes: PIK3CA e PTEN

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter malignidade histologicamente confirmada que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes
• Os pacientes devem estar >= 4 semanas além do tratamento com qualquer quimioterapia ou outra terapia experimental para incluir agentes hormonais, biológicos ou direcionados; ou pelo menos 5 meias-vidas de agentes hormonais, biológicos ou direcionados, o que for menor no momento do início do tratamento
• Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de copanlisibe em combinação com nivolumabe (e ipilimumabe) em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500 /mcL
• Plaquetas >= 100.000 / mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatina [CrCl]) >= 60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional (a depuração de creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional)
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 x LSN OU bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN OU =< 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Os pacientes devem ter doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v)1.1
• Hemoglobina glicosilada (HbA1c) = < 8,5% na triagem
• As mulheres com potencial para engravidar DEVEM ter um teste de gonadotrofina coriônica humana (HCG) sérico ou urinário negativo dentro de 24 horas após a inscrição no estudo, a menos que laqueadura tubária prévia (>= 1 ano antes da triagem), histerectomia total ou menopausa (definida como 12 meses consecutivos de amenorréia). As pacientes não devem engravidar ou amamentar durante este estudo. Pacientes sexualmente ativas devem concordar em usar contracepção dupla durante a participação no estudo e por 7 meses após a última dose do tratamento do estudo para mulheres com potencial para engravidar e 5 meses para homens com parceiras que são mulheres com potencial para engravidar
• Os pacientes precisam ter doença passível de biópsia para se inscrever no Ensaio 1 (copanlisibe + nivolumabe)
• Os pacientes em escalonamento de dose e expansão de todos os braços devem ter mutações acionáveis ​​em PIK3CA hotspot (E542, E545 ou H1047 são aceitos) ou PTEN (exceto para coortes específicas de tipo selvagem). Testes locais em laboratórios certificados pela CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) serão aceitos. Somente mutações que foram reconhecidas como acionáveis ​​pela equipe MD Anderson Precision Oncology Decision Support (PODS) serão aceitas
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Os pacientes que receberam anteriormente inibidores de PD-1/PD-L1/PI3K serão elegíveis para este estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Mulheres grávidas ou lactantes serão excluídas da participação neste estudo, pois não há informações clínicas significativas sobre os efeitos de copanlisibe, nivolumabe e ipilimumabe em fetos ou recém-nascidos
• Infecção ativa conhecida por hepatite B ou hepatite C. Todos os pacientes devem ser rastreados para o vírus da hepatite B (HBV) e vírus da hepatite C (HCV) até 28 dias antes do início do medicamento do estudo usando o painel laboratorial de rotina do vírus da hepatite. Pacientes positivos para o antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) e/ou anticorpo central do vírus da hepatite B (HBcAb) serão elegíveis se forem negativos para o DNA do HBV; esses pacientes devem receber terapia antiviral profilática. Pacientes positivos para anticorpo anti-HCV serão elegíveis se forem negativos para RNA de HCV

• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos positivos para HIV 1/2) podem participar SE atenderem a todos os seguintes requisitos de elegibilidade:

  • Devem estar em regime antirretroviral com evidência de pelo menos duas cargas virais indetectáveis ​​nos últimos 6 meses neste mesmo regime; a carga viral indetectável mais recente deve estar nas últimas 12 semanas

  • Eles devem ter uma contagem de CD4 >= 250 células/mcL nos últimos 6 meses neste mesmo esquema anti-retroviral e não devem ter tido uma contagem de CD4 < 200 células/mcL nos últimos 2 anos, a menos que seja considerado relacionado ao supressão da medula óssea induzida por câncer e/ou quimioterapia

    • Para pacientes que receberam quimioterapia nos últimos 6 meses, uma contagem de CD4 < 250 células/mcL durante a quimioterapia é permitida, desde que as cargas virais sejam indetectáveis ​​durante esta mesma quimioterapia
  • Eles devem ter uma carga viral indetectável e uma contagem de CD4 >= 250 células/mcL dentro de 7 dias após a inscrição
  • Eles não devem estar recebendo terapia profilática para uma infecção oportunista e não devem ter tido uma infecção oportunista nos últimos 6 meses
• Infecção ativa que requer antibióticos intravenosos (IV) ou outra doença intercorrente descontrolada que requer hospitalização
• Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que pode recorrer, o que pode afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor, incluindo corticosteroides sistêmicos. As exceções incluem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, deficiências endócrinas, incluindo tireoidite tratada com reposição hormonal, incluindo corticosteroides fisiológicos, síndrome de Sjögren
• Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo e acompanhamento
• História de acidente vascular cerebral (AVC), infarto do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores ao início da terapia
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia curativa ou câncer cervical in situ
• Tem um distúrbio psiquiátrico conhecido ou de abuso de substâncias que interferiria na cooperação com os requisitos do julgamento
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica

• Pacientes com HbA1c > 8,5%

  • Observação: Para pacientes com diabetes mellitus recém-diagnosticado que não podem atender aos requisitos do protocolo, uma única triagem (que inclui todos os procedimentos de triagem) deve ser realizada quando o diabetes do paciente estiver controlado e puder atender aos requisitos de elegibilidade do protocolo para HbA1c
• História de qualquer alergia medicamentosa clinicamente significativa ou hipersensibilidade a compostos de composição química ou biológica semelhante a copanlisibe, inibidores de PI3K, nivolumabe e ipilimumabe (como anafilaxia ou hepatotoxicidade)
• Tem história conhecida de psoríase, mesmo que não esteja ativa no momento administrado, pode representar riscos adicionais de ativação imune com o regime de combinação
• Pacientes com vacinas vivas e vacinas vivas atenuadas (proibidas por 30 dias antes dos agentes do estudo, durante o estudo e por 100 dias após a última dose do medicamento do estudo). Pacientes com vacinas inativadas são permitidos

• O copanlisib é principalmente metabolizado pelo CYP3A4. Portanto, o uso concomitante de fortes inibidores do CYP3A4 (p. cetoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e indutores potentes do CYP3A4 (p. rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva de São João) não é permitido de 14 dias antes da inscrição até o final do estudo. Outros medicamentos proibidos durante o tratamento com copanlisibe incluem:

  • Medicamentos/preparações à base de plantas (exceto vitaminas)
  • Terapia antiarrítmica diferente de betabloqueadores ou digoxina
• Os pacientes serão excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Os pacientes podem usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). É permitido um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato). Não será permitido o uso de corticosteroides como antieméticos antes da administração de copanlisibe