Pembrolizumab a kombinovaná chemoterapie před operací k léčbě svalově invazivní rakoviny močového měchýře

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzenou diagnózu svalového invazivního karcinomu močového měchýře (klinické stadium cT2-T4a, N0-N1, M0 podle American Joint Commission on Cancer [AJCC]). Pacienti s klinicky pozitivními uzlinami (N1) jsou způsobilí za předpokladu, že lymfatické uzliny (LN) jsou omezeny na pravou pánev a jsou v rámci plánované chirurgické disekce LN
• Histologie musí být buď čistá, nebo převládající neuroteliální histologie (uvedená na jakémkoli TURBT)
• Účastníci musí být uznáni za způsobilé pro chemoterapii na bázi cisplatiny, radikální cystektomii (RC) a disekci pánevních lymfatických uzlin (PLND) urologem a lékařským onkologem
• Pacienti musí souhlasit s podstoupením kurativního chirurgického zákroku
• TURBT, která prokázala invazi muscularis propria, by měla být do 12 týdnů před zahájením studijní terapie. Pacienti musí mít k dispozici nádorovou tkáň z počáteční nebo opakované TURBT před zahájením studijní terapie. Měl by být poskytnut archivní vzorek nádorové tkáně nádorové léze (TURBT vzorek) a musí obsahovat svalovou invazivní složku, alespoň >= T2 nádor. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE). Pokud předkládáte neobarvená řezaná sklíčka, nově řezaná sklíčka by měla být předložena testovací laboratoři, pokud možno do 14 dnů od data řezu. Pacient musí být ochoten poskytnout nádorovou tkáň pro výzkum. Výzkumné vzorky nebudou použity pro žádné studie nesouvisející s touto studií
• Musí mít klinický nemetastatický karcinom močového měchýře (M0) stanovený průřezovou počítačovou tomografií (CT) hrudníku, břicha a pánve (CAP) nebo zobrazením magnetickou rezonancí (MRI)
• Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 180 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu

• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

  • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO
  • WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a alespoň 180 dnů po poslední dávce studované léčby řídit pokyny pro antikoncepci
• Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1. Vyhodnocení musí být provedeno do 7 dnů před datem zápisu
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/ul (shromážděno během 10 dnů před zahájením studijní léčby)
• Krevní destičky >= 100 000/ul (odebráno do 10 dnů před začátkem studijní léčby)

• Hemoglobin >= 9,0 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l (shromážděno během 10 dnů před zahájením studijní léčby)

  • Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů

• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu) >= 50 ml/min (shromážděno během 10 dnů před zahájením léčby studijní léčby). Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze použít místo clearance kreatininu; 24hodinový sběr moči lze použít pro přesnější odhad podle potřeby)

  • Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN (shromážděno během 10 dnů před zahájením studijní léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN (shromážděno do 10 dnů před zahájením studijní léčby)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) =< 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (shromážděno do 10 dnů před zahájením studijní léčby)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (shromážděno do 10 dnů před zahájením studijní léčby)

Kritéria vyloučení:

• WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před zápisem. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Pacienti s čistě malobuněčnou histologií budou vyloučeni. Smíšená histologie včetně částečných neuroendokrinních malobuněčných rysů bude povolena
• Pacienti považovaní za zdravotně nevhodné pro akcelerovanou (dávkově denzní) chemoterapii MVAC, TURBT nebo RC (dle uvážení zkoušejícího) budou vyloučeni
• byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137 )

• Absolvoval předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů. Intravezikální terapie jsou povoleny bez specifikovaného intervalu léčby

  • Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech nežádoucích příhod (AE) v důsledku předchozích terapií na =< stupeň 1 nebo výchozí hodnotu. Pokud se účastník podrobil velkému chirurgickému zákroku, musel se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebují kortikosteroidy a neměli by mít aktivní radiační pneumonitidu
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, aniž by byl výčet omezující, následující: spalničky, příušnice, zarděnky, verze planých neštovic/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus calmette-guerin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny

• se v současné době účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby

  • Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí zkoumané látky.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce > 10 mg denně dávkového ekvivalentu prednisonu) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní systémovou léčbu během posledních 2 let. Poznámka: Účastníci s bazaliomem nebo spinocelulárním karcinomem kůže nebo s jakýmkoli karcinomem in situ, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni. Karcinom prostaty s nízkým/středním rizikem s předchozí potenciálně kurativní terapií nebo bez záměru budoucí systémové terapie a/nebo ozařování je povolen. Je povolena neinvazivní (Tis, Ta) horních močových cest (renální pánvička/ureter). Rakovina močové trubice s předchozí léčebnou záměrnou terapií bez aktivní recidivy je také povolena bez ohledu na uplynulý čas
• Má známou lokálně pokročilou (neresekovatelnou) nebo metastatickou rakovinu na základním radiografickém zobrazení (CT nebo MRI) získaném během 28 dnů před registrací studie
• Má těžkou hypersenzitivitu (>= stupeň 3) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena. Poznámka: Nejsou vyloučeni pacienti s aktivním dobře kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, vitiligem, Gravesovou chorobou, Hashimotovou chorobou, ekzémem, chronickým lichen simplex nebo psoriázou, kteří nevyžadují systémovou imunosupresi během posledních 2 let.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV). Poznámka: Nevyžaduje se žádné testování na HIV
• Má známou anamnézu aktivní hepatitidy B (definované jako detekovaný povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známé aktivní virové hepatitidy C (definované jako virus hepatitidy C [HCV] ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] detekovaná) infekce. Poznámka: Nevyžaduje se žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberculosis). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování, pokud to není klinicky indikováno
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit názor ošetřujícího vyšetřovatele
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• Prodělal alogenní transplantaci pevných viscerálních orgánů