Pembrolizumab y quimioterapia combinada antes de la cirugía para el tratamiento del cáncer de vejiga con invasión muscular

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de vejiga con invasión muscular (estadio clínico cT2-T4a, N0-N1, M0 según la Comisión Conjunta Estadounidense sobre el Cáncer [AJCC]). Los pacientes con ganglios clínicos positivos (N1) son elegibles siempre que los ganglios linfáticos (LN) estén confinados a la pelvis verdadera y estén dentro de la plantilla de disección quirúrgica LN planificada
• La histología debe ser histología no urotelial pura o predominante (anotada en cualquier TURBT)
• Los participantes deben ser considerados elegibles para quimioterapia basada en cisplatino, cistectomía radical (RC) y disección de ganglios linfáticos pélvicos (PLND) por parte de un urólogo y un oncólogo médico.
• Los pacientes deben aceptar someterse a una cirugía con intención curativa
• La TURBT que mostró invasión de la muscular propia debe realizarse dentro de las 12 semanas anteriores al comienzo de la terapia del estudio. Los pacientes deben tener tejido tumoral disponible de la TURBT inicial o repetida, antes de comenzar la terapia del estudio. Debe proporcionarse una muestra de tejido tumoral de archivo de una lesión tumoral (espécimen TURBT) y debe contener un componente invasivo del músculo, al menos >= tumor T2. Se prefieren los bloques de tejido embebidos en parafina y fijados en formalina (FFPE) a los portaobjetos. Si envía portaobjetos cortados sin teñir, los portaobjetos recién cortados deben enviarse al laboratorio de análisis, preferiblemente dentro de los 14 días a partir de la fecha en que se cortaron los portaobjetos, si es posible. El paciente debe estar dispuesto a proporcionar tejido tumoral para la investigación. Las muestras de investigación no se utilizarán para ningún estudio no relacionado con este ensayo.
• Debe tener cáncer de vejiga clínico no metastásico (M0) determinado por tomografía computarizada (TC) transversal de tórax, abdomen y pelvis (CAP) o imágenes por resonancia magnética (IRM)
• Un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

  • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
  • Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1. La evaluación debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la fecha de inscripción.
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL (recolectado dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Plaquetas >= 100 000/uL (recolectadas dentro de los 10 días previos al inicio del tratamiento del estudio)

• Hemoglobina >= 9,0 g/dl o >= 5,6 mmol/l (recolectada dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

  • Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas

• Creatinina sérica =< 1,5 x los límites superiores de lo normal (LSN) O aclaramiento de creatinina calculado (la tasa de filtración glomerular [GFR] se puede utilizar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina) >= 50 ml/min (recolectados dentro de los 10 días previos al inicio del tratamiento del estudio). Depuración de creatinina medida o calculada (GFR se puede usar en lugar de la depuración de creatinina; la recolección de orina de 24 horas se puede usar para una estimación más precisa según sea necesario)

  • El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN O bilirrubina directa =< ULN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN (recopilados dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN (recopilados dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Índice internacional normalizado (INR) O tiempo de protrombina (TP) = < 1,5 x LSN, a menos que el participante esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el PT se encuentre dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (recopilado dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que aPTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (recopilado dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

Criterio de exclusión:

• Una WOCBP que tenga una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la inscripción. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Se excluirán los pacientes con histología pura de células pequeñas. Se permitirá la histología mixta que incluya características parciales de células pequeñas neuroendocrinas
• Se excluirán los pacientes considerados médicamente no aptos para quimioterapia MVAC acelerada (dosis densa), TURBT o RC (según el criterio del investigador).
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137 )

• Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas. Las terapias intravesicales están permitidas sin un intervalo de tratamiento especificado

  • Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos (EA) debidos a terapias previas hasta =< grado 1 o al inicio. Si el participante se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad o las complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no deben tener neumonitis por radiación activa.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otros, los siguientes: sarampión, paperas, rubéola, una versión de varicela/zoster (varicela), fiebre amarilla, rabia, Bacillus calmette-guerin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas

• Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

  • Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente en investigación anterior.
• Tiene diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis > 10 mg diarios de dosis equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tiene malignidad adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento sistémico activo en los últimos 2 años. Nota: No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel, o cualquier carcinoma in situ que se haya sometido a una terapia potencialmente curativa. Se permite el cáncer de próstata de riesgo bajo/intermedio con terapia previa potencialmente curativa, o sin intención de terapia sistémica y/o radiación en el futuro. Se permite el tracto urinario superior no invasivo (Tis, Ta) (pelvis renal/uréter). También se permite el cáncer de uretra con terapia de intención curativa previa sin recurrencia activa independientemente del tiempo transcurrido
• Tiene cáncer localmente avanzado (no resecable) o metastásico en imágenes radiográficas de referencia (CT o MRI) obtenidas dentro de los 28 días anteriores al registro del estudio
• Tiene hipersensibilidad severa (>= grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida. Nota: No se excluyen los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 activa bien controlada, vitíligo, enfermedad de Graves, enfermedad de Hashimoto, eccema, liquen simple crónico o psoriasis, que no hayan requerido inmunosupresión sistémica en los últimos 2 años.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Nota: no se requiere prueba de VIH
• Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B activa (definida como antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] detectado) o virus de hepatitis C activo conocido (definido como virus de hepatitis C [VHC] ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] detectado) infección. Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus tuberculosis). Nota: no se requiere ninguna prueba a menos que esté clínicamente indicado
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio, o no es lo mejor para el sujeto participar, en la opinión del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Ha tenido trasplante alogénico de órgano visceral sólido