Pembrolizumab og kombinationskemoterapi før operation til behandling af muskelinvasiv blærekræft

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk bekræftet diagnose af muskelinvasiv blærekræft (cT2-T4a, N0-N1, M0 klinisk stadium pr. American Joint Commission on Cancer [AJCC]). Klinisk node-positive (N1) patienter er kvalificerede, forudsat at lymfeknuderne (LN'erne) er begrænset til det sande bækken og er inden for den planlagte kirurgiske LN-dissektionsskabelon
• Histologi skal enten være ren eller overvejende ikke-urothelial histologi (noteret på enhver TURBT)
• Deltagerne skal anses for kvalificerede til cisplatin-baseret kemoterapi, radikal cystektomi (RC) og bækkenlymfeknudedissektion (PLND) af urolog og medicinsk onkolog
• Patienter skal acceptere at gennemgå en kurativ intentionsoperation
• TURBT, der viste muscularis propria-invasion, bør være inden for 12 uger før påbegyndelse af studiebehandling. Patienter skal have tilgængeligt tumorvæv fra enten initial eller gentagen TURBT, før studiebehandling påbegyndes. Arkiveret tumorvævsprøve af en tumorlæsion (TURBT-prøve) skal leveres og skal indeholde muskelinvasiv komponent, mindst >= T2-tumor. Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas. Hvis der indsendes ufarvede udskårne objektglas, skal nyklippede objektglas indsendes til testlaboratoriet, helst inden for 14 dage fra datoen for klippet objektglas, hvis det er muligt. Patienten skal være villig til at levere tumorvæv til forskning. Forskningsprøver vil ikke blive brugt til undersøgelser, der ikke er relateret til dette forsøg
• Skal have klinisk ikke-metastatisk blærekræft (M0) bestemt ved tværsnitscomputertomografi (CT) bryst, abdomen og bækken (CAP) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) billeddannelse
• En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention i behandlingsperioden og i mindst 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode

• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

  • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER
  • En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen under behandlingsperioden og i mindst 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1. Evaluering skal foretages senest 7 dage før tilmeldingsdatoen
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/uL (opsamlet inden for 10 dage før start af undersøgelsesbehandling)
• Blodplader >= 100 000/uL (opsamlet inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen)

• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL eller >= 5,6 mmol/L (opsamlet inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen)

  • Kriterierne skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de sidste 2 uger

• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre grænser for normal (ULN) ELLER beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance) >= 50 ml/min (opsamlet inden for 10 dage før start af studiebehandling). Målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan bruges i stedet for kreatininclearance; 24-timers urinopsamling kan bruges til mere præcist estimat efter behov)

  • Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes efter institutionel standard
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN (opsamlet inden for 10 dage før start af undersøgelsesbehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminsyre-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (opsamlet inden for 10 dage før studiebehandlingens start)
• Internationalt normaliseret forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN, medmindre deltageren modtager antikoagulantbehandling, så længe PT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia (opsamlet inden for 10 dage før start af studiebehandlingen)
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia (opsamlet inden for 10 dage før starten af ​​studiebehandlingen)

Ekskluderingskriterier:

• En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før tilmelding. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Patienter med ren småcellet histologi vil blive udelukket. Blandet histologi inklusive partielle neuroendokrine småcelletræk vil være tilladt
• Patienter, der anses for at være medicinsk uegnede til accelereret (dosis tæt) MVAC-kemoterapi, TURBT eller RC (efter investigators skøn) vil blive udelukket
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137) )

• Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger. Intravesikale terapier er tilladt uden specificeret behandlingsinterval

  • Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle bivirkninger (AE'er) på grund af tidligere behandlinger til =< grad 1 eller baseline. Hvis deltageren havde fået foretaget en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen
• Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og bør ikke have aktiv strålingspneumonitis
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, en version af skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus calmette-guerin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt

• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

  • Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel
• Har diagnosen immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i dosering > 10 mg dagligt prædnisondosisækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Har kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv systemisk behandling inden for de seneste 2 år. Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom i huden eller ethvert karcinom in situ, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket. Lav/mellem risiko for prostatacancer med forudgående potentielt helbredende terapi eller ingen hensigt om fremtidig systemisk terapi og/eller stråling er tilladt. Ikke-invasive (Tis, Ta) øvre urinveje (nyrebækken/urinleder) er tilladt. Urinrørskræft med forudgående kurativ hensigtsbehandling uden aktivt tilbagefald er også tilladt uanset forløbet tid
• Har kendt lokalt fremskreden (ikke-opererbar) eller metastatisk cancer på basislinje-radiografisk billeddannelse (CT eller MRI) opnået inden for 28 dage før undersøgelsesregistrering
• Har svær overfølsomhed (>= grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer
• Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt. Bemærk: Patienter med aktiv velkontrolleret type 1 diabetes mellitus, vitiligo, Graves' sygdom, Hashimoto sygdom, eksem, lichen simplex chronicus eller psoriasis, som ikke har krævet systemisk immunsuppression inden for de seneste 2 år, er ikke udelukket
• Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Har kendt historie med human immundefektvirus (HIV). Bemærk: ingen HIV-test er påkrævet
• Har kendt historie med aktiv hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] påvist) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som hepatitis C virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] påvist) infektion. Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet
• Har kendt historie med aktiv TB (Bacillus tuberculosis). Bemærk: ingen test er påkrævet, medmindre det er klinisk indiceret
• Har historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse i at deltage, i den behandlende efterforskers udtalelse
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Har fået foretaget allogen fast visceral organtransplantation