Pembrolizumabe e quimioterapia combinada antes da cirurgia para o tratamento do câncer de bexiga músculo-invasivo

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de bexiga invasivo muscular (cT2-T4a, N0-N1, estágio clínico M0 de acordo com a American Joint Commission on Cancer [AJCC]). Pacientes com nódulo clínico positivo (N1) são elegíveis, desde que os gânglios linfáticos (LNs) estejam confinados à pelve verdadeira e estejam dentro do modelo de dissecção cirúrgica LN planejado
• A histologia deve ser histologia não urotelial pura ou predominante (observada em qualquer TURBT)
• Os participantes devem ser considerados elegíveis para quimioterapia à base de cisplatina, cistectomia radical (RC) e dissecção de linfonodos pélvicos (PLND) por urologista e oncologista médico
• Os pacientes devem concordar em se submeter à cirurgia com intenção curativa
• TURBT que mostrou invasão muscular própria deve ocorrer dentro de 12 semanas antes do início da terapia do estudo. Os pacientes devem ter tecido tumoral disponível de TURBT inicial ou repetido, antes de iniciar a terapia do estudo. Amostra de tecido tumoral de arquivo de uma lesão tumoral (espécime TURBT) deve ser fornecida e deve conter componente invasivo do músculo, pelo menos >= tumor T2. Os blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos às lâminas. Se enviar lâminas cortadas não coradas, as lâminas recém-cortadas devem ser enviadas ao laboratório de testes, preferencialmente dentro de 14 dias a partir da data em que as lâminas foram cortadas, se possível. O paciente deve estar disposto a fornecer tecido tumoral para pesquisa. As amostras de pesquisa não serão usadas para nenhum estudo não relacionado a este estudo
• Deve ter câncer de bexiga não metastático clínico (M0) determinado por tomografia computadorizada (TC) transversal de tórax, abdome e pelve (CAP) ou ressonância magnética (MRI)
• Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo durante o período de tratamento e por pelo menos 180 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante esse período

• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

  • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU
  • Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva durante o período de tratamento e por pelo menos 180 dias após a última dose do tratamento do estudo
• O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1. A avaliação deve ser realizada até 7 dias antes da data de inscrição
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/uL (coletada 10 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Plaquetas >= 100 000/uL (coletadas 10 dias antes do início do tratamento do estudo)

• Hemoglobina >= 9,0 g/dL ou >= 5,6 mmol/L (coletada 10 dias antes do início do tratamento do estudo)

  • Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) nas últimas 2 semanas

• Creatinina sérica =< 1,5 x limites superiores do normal (ULN) OU depuração de creatinina calculada (taxa de filtração glomerular [TFG] pode ser usada no lugar da creatinina ou depuração de creatinina) >= 50 ml/min (coletado 10 dias antes do início do tratamento do estudo). Depuração de creatinina medida ou calculada (a TFG pode ser usada no lugar da depuração de creatinina; a coleta de urina de 24 horas pode ser usada para uma estimativa mais precisa, conforme necessário)

  • A depuração da creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN OU bilirrubina direta =< LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN (coletados 10 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN (coletado 10 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o PT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (coletado 10 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (coletado 10 dias antes do início do tratamento do estudo)

Critério de exclusão:

• Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da inscrição. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Pacientes com histologia pura de pequenas células serão excluídos. Histologia mista, incluindo características parciais de pequenas células neuroendócrinas, será permitida
• Os pacientes considerados clinicamente inaptos para quimioterapia MVAC acelerada (dose densa), TURBT ou RC (a critério do investigador) serão excluídos
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137 )

• Recebeu terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, dentro de 4 semanas. Terapias intravesicais são permitidas sem intervalo de tratamento especificado

  • Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os eventos adversos (EAs) devido a terapias anteriores para =< grau 1 ou linha de base. Se o participante passou por uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo
• Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não devem ter pneumonia por radiação ativa
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, uma versão da varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus calmette-guerin (BCG) e vacina contra a febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas

• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo

  • Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior
• Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteroides sistêmicos (na dosagem > 10 mg diários de dose equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Tem malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento sistêmico ativo nos últimos 2 anos. Nota: Os participantes com carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele, ou qualquer carcinoma in situ que tenham sido submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos. Câncer de próstata de risco baixo/intermediário com terapia prévia potencialmente curativa, ou nenhuma intenção de terapia sistêmica futura e/ou radiação é permitida. Trato urinário superior não invasivo (Tis, Ta) (pelve renal/ureter) é permitido. Câncer de uretra com terapia prévia de intenção curativa sem recorrência ativa também é permitido, independentemente do tempo decorrido
• Tem conhecimento de câncer localmente avançado (irressecável) ou metastático em imagens radiográficas basais (TC ou RM) obtidas até 28 dias antes do registro no estudo
• Tem hipersensibilidade grave (>= grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida. Nota: Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ativo bem controlado, vitiligo, doença de Graves, doença de Hashimoto, eczema, líquen simples crônico ou psoríase, que não necessitem de imunossupressão sistêmica nos últimos 2 anos não são excluídos
• Tem história de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tem história conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV). Nota: nenhum teste de HIV é necessário
• Tem histórico conhecido de hepatite B ativa (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] detectado) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (definida como infecção por vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [RNA] [qualitativo] detectado). Nota: nenhum teste para hepatite B e hepatite C é necessário
• Tem história conhecida de tuberculose ativa (Bacillus tuberculosis). Nota: nenhum teste é necessário, a menos que seja clinicamente indicado
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, em a opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Teve transplante alogênico de órgãos viscerais sólidos