Pembrolizumab und Kombinationschemotherapie vor der Operation zur Behandlung von muskelinvasivem Blasenkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen eine histologisch bestätigte Diagnose von muskelinvasivem Blasenkrebs haben (klinisches Stadium cT2-T4a, N0-N1, M0 gemäß American Joint Commission on Cancer [AJCC]). Klinisch knotenpositive (N1) Patienten sind geeignet, vorausgesetzt, die Lymphknoten (LNs) sind auf das wahre Becken beschränkt und befinden sich innerhalb der geplanten chirurgischen LK-Dissektionsschablone
• Histologie muss entweder reine oder vorherrschende nicht-urotheliale Histologie sein (auf jedem TURBT vermerkt)
• Die Teilnehmer müssen von einem Urologen und medizinischen Onkologen als für Cisplatin-basierte Chemotherapie, radikale Zystektomie (RC) und Becken-Lymphknotendissektion (PLND) geeignet erachtet werden
• Die Patienten müssen zustimmen, sich einer Operation mit kurativer Absicht zu unterziehen
• Eine TURBT, die eine Muscularis-propria-Invasion zeigte, sollte innerhalb von 12 Wochen vor Beginn der Studientherapie erfolgen. Die Patienten müssen vor Beginn der Studientherapie verfügbares Tumorgewebe entweder von der anfänglichen oder wiederholten TURBT haben. Eine archivierte Tumorgewebeprobe einer Tumorläsion (TURBT-Probe) sollte bereitgestellt werden und muss eine muskelinvasive Komponente enthalten, mindestens >= T2-Tumor. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden Objektträgern vorgezogen. Wenn Sie ungefärbte geschnittene Objektträger einsenden, sollten frisch geschnittene Objektträger möglichst innerhalb von 14 Tagen nach dem Datum des Schnitts an das Testlabor gesendet werden. Der Patient muss bereit sein, Tumorgewebe für die Forschung zur Verfügung zu stellen. Forschungsproben werden nicht für Studien verwendet, die nichts mit dieser Studie zu tun haben
• Muss einen klinischen nicht metastasierten Blasenkrebs (M0) haben, der durch Querschnitts-Computertomographie (CT) von Brust, Bauch und Becken (CAP) oder Magnetresonanztomographie (MRT) bestimmt wurde
• Ein männlicher Teilnehmer muss sich bereit erklären, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine Empfängnisverhütung anzuwenden und während dieses Zeitraums auf eine Samenspende zu verzichten

• Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
  • Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien während des Behandlungszeitraums und für mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen
• Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie
• einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 haben. Die Bewertung muss innerhalb von 7 Tagen vor dem Datum der Immatrikulation durchgeführt werden
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/uL (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhoben)
• Blutplättchen >= 100.000/µL (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung gesammelt)

• Hämoglobin >= 9,0 g/dl oder >= 5,6 mmol/l (gemessen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)

  • Die Kriterien müssen ohne Erythropoetin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein

• Serum-Kreatinin = < 1,5 x Obergrenzen des Normalwerts (ULN) ODER berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance verwendet werden) >= 50 ml/min (innerhalb von 10 Tagen vor dem Start gesammelt). der Studienbehandlung). Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann anstelle der Kreatinin-Clearance verwendet werden; bei Bedarf kann eine 24-Stunden-Urinsammlung für eine genauere Schätzung verwendet werden)

  • Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhoben)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung gesammelt)
• International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhoben)
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung gesammelt)

Ausschlusskriterien:

• Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor der Einschreibung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Patienten mit rein kleinzelliger Histologie werden ausgeschlossen. Gemischte Histologie mit partiellen neuroendokrinen kleinzelligen Merkmalen ist zulässig
• Patienten, die als medizinisch ungeeignet für eine beschleunigte (dosisdichte) MVAC-Chemotherapie, TURBT oder RC (nach Ermessen des Prüfers) angesehen werden, werden ausgeschlossen
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137 )

• Hat innerhalb von 4 Wochen eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen. Intravesikale Therapien sind ohne festgelegtes Behandlungsintervall erlaubt

  • Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund früherer Therapien auf =< Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Wenn der Teilnehmer eine größere Operation hatte, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, benötigen keine Kortikosteroide und sollten keine aktive Strahlenpneumonitis haben
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, eine Version von Varicella/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig

• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet

  • Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist
• Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (bei einer Dosierung von > 10 mg täglich Prednison-Dosisäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 2 Jahre eine aktive systemische Behandlung erfordert hat. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder einem Karzinom in situ, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen. Prostatakrebs mit niedrigem/mittlerem Risiko und vorheriger potenziell kurativer Therapie oder keine Absicht einer zukünftigen systemischen Therapie und/oder Bestrahlung ist zulässig. Nicht-invasive (Tis, Ta) obere Harnwege (Nierenbecken/Harnleiter) sind erlaubt. Harnröhrenkrebs mit vorheriger kurativer Therapie ohne aktives Rezidiv ist ebenfalls zulässig, unabhängig von der verstrichenen Zeit
• Hat einen bekannten lokal fortgeschrittenen (nicht resezierbaren) oder metastasierten Krebs bei der radiologischen Grundlinien-Bildgebung (CT oder MRT), die innerhalb von 28 Tagen vor der Studienregistrierung erhalten wurde
• Hat eine schwere Überempfindlichkeit (>= Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig. Hinweis: Patienten mit aktivem, gut kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 1, Vitiligo, Morbus Basedow, Hashimoto-Krankheit, Ekzem, Lichen simplex chronicus oder Psoriasis, die innerhalb der letzten 2 Jahre keine systemische Immunsuppression benötigten, sind nicht ausgeschlossen
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat eine bekannte Geschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV). Hinweis: Es ist kein HIV-Test erforderlich
• Hat eine bekannte Vorgeschichte einer aktiven Hepatitis B (definiert als nachgewiesenes Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder einer bekannten aktiven Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als nachgewiesenes Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ]). Hinweis: Es ist kein Test auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus tuberculosis). Hinweis: Es sind keine Tests erforderlich, es sei denn, es ist klinisch indiziert
• Hat Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an einer Teilnahme liegen die Meinung des behandelnden Untersuchers
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Hat eine allogene solide viszerale Organtransplantation gehabt