Pembrolizumab en combinatiechemotherapie vóór een operatie voor de behandeling van spierinvasieve blaaskanker

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een histologisch bevestigde diagnose van spierinvasieve blaaskanker hebben (cT2-T4a, N0-N1, M0 klinisch stadium volgens de American Joint Commission on Cancer [AJCC]). Klinische klier-positieve (N1) patiënten komen in aanmerking op voorwaarde dat de lymfeklieren (LN's) beperkt zijn tot het ware bekken en zich binnen het geplande chirurgische LN-dissectiesjabloon bevinden
• Histologie moet pure of overheersende niet-urotheliale histologie zijn (vermeld op elke TURBT)
• Deelnemers moeten in aanmerking komen voor op cisplatine gebaseerde chemotherapie, radicale cystectomie (RC) en bekkenlymfeklierdissectie (PLND) door de uroloog en medisch oncoloog
• Patiënten moeten ermee instemmen om curatieve intentiechirurgie te ondergaan
• TURBT die een invasie van muscularis propria vertoonde, moet binnen 12 weken voorafgaand aan het begin van de studietherapie plaatsvinden. Patiënten moeten beschikken over tumorweefsel van ofwel de initiële of herhaalde TURBT, voorafgaand aan het starten van de studietherapie. Een gearchiveerd tumorweefselmonster van een tumorlaesie (TURBT-monster) moet worden verstrekt en moet een spierinvasieve component bevatten, ten minste >= T2-tumor. Formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes. Als ongekleurde uitgesneden objectglaasjes worden ingediend, moeten nieuw uitgesneden objectglaasjes worden ingediend bij het testlaboratorium, bij voorkeur binnen 14 dagen na de datum waarop de objectglaasjes zijn uitgesneden, indien mogelijk. Patiënt moet bereid zijn tumorweefsel af te staan ​​voor onderzoek. Onderzoeksmonsters zullen niet worden gebruikt voor studies die geen verband houden met deze studie
• Moet klinische niet-gemetastaseerde blaaskanker (M0) hebben, bepaald door middel van cross-sectionele computertomografie (CT) borst, buik en bekken (CAP) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) beeldvorming
• Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en moet afzien van het doneren van sperma tijdens deze periode

• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

  • Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF
  • Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling
• De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek
• Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-1 hebben. Evaluatie vindt plaats binnen 7 dagen voorafgaand aan de datum van inschrijving
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/uL (verzameld binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)
• Bloedplaatjes >= 100 000/uL (verzameld binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)

• Hemoglobine >= 9,0 g/dL of >= 5,6 mmol/L (verzameld binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling)

  • Er moet aan de criteria worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder transfusie met verpakte rode bloedcellen (pRBC) in de afgelopen 2 weken

• Serumcreatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring) >= 50 ml/min (verzameld binnen 10 dagen voor aanvang studiebehandeling). Gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan worden gebruikt in plaats van creatinineklaring; 24-uurs urineverzameling kan worden gebruikt voor een nauwkeurigere schatting indien nodig)

  • De creatinineklaring (CrCl) moet worden berekend volgens de institutionele standaard
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN OF direct bilirubine =< ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN (verzameld binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (verzameld binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt, zolang de PT binnen het therapeutisch bereik ligt van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen (verzameld binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt, zolang de aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt (verzameld binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)

Uitsluitingscriteria:

• Een WOCBP die binnen 72 uur voorafgaand aan inschrijving een positieve urinezwangerschapstest heeft. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
• Patiënten met zuivere kleincellige histologie worden uitgesloten. Gemengde histologie inclusief gedeeltelijke neuro-endocriene kleincellige kenmerken is toegestaan
• Patiënten die medisch ongeschikt worden geacht voor versnelde (dosisdichte) MVAC-chemotherapie, TURBT of RC (naar goeddunken van de onderzoeker) worden uitgesloten
• Eerdere therapie heeft gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD L2-middel of met een middel dat gericht is op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137 )

• Heeft binnen 4 weken eerder systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen. Intravesicale therapieën zijn toegestaan ​​zonder gespecificeerd behandelingsinterval

  • Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen (AE's) als gevolg van eerdere therapieën tot =< graad 1 of baseline. Als deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat ze met de studiebehandeling beginnen
• Eerdere radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en mogen geen actieve stralingspneumonitis hebben
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, een versie van varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus kalmette-guerin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan

• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel of heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een onderzoeksapparaat gebruikt

  • Opmerking: deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.
• Heeft de diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdentherapie (bij dosering> 10 mg per dag prednison dosisequivalent) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Heeft een bijkomende maligniteit gekend die voortschrijdt of heeft in de afgelopen 2 jaar een actieve systemische behandeling nodig gehad. Opmerking: deelnemers met basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of een carcinoom in situ die mogelijk curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten. Prostaatkanker met een laag/gemiddeld risico met eerdere potentieel curatieve therapie, of geen intentie van toekomstige systemische therapie en/of bestraling is toegestaan. Niet-invasieve (Tis, Ta) bovenste urinewegen (nierbekken/ureter) is toegestaan. Urethrakanker met eerdere curatieve intentietherapie zonder actief recidief is ook toegestaan, ongeacht de verstreken tijd
• Heeft lokaal gevorderde (inoperabele) of gemetastaseerde kanker op baseline radiografische beeldvorming (CT of MRI) verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan onderzoeksregistratie
• Heeft ernstige overgevoeligheid (>= graad 3) voor pembrolizumab en/of een van de hulpstoffen
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan. Opmerking: Patiënten met actieve, goed onder controle zijnde diabetes mellitus type 1, vitiligo, de ziekte van Graves, de ziekte van Hashimoto, eczeem, lichen simplex chronicus of psoriasis, die in de afgelopen 2 jaar geen systemische immunosuppressie nodig hadden, worden niet uitgesloten.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Let op: er is geen HIV-test vereist
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] gedetecteerd) of bekende actieve hepatitis C-virus (gedefinieerd als hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] gedetecteerd) infectie. Let op: testen op hepatitis B en hepatitis C is niet nodig
• Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus tuberculosis). Opmerking: testen is niet vereist, tenzij dit klinisch geïndiceerd is
• Heeft voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of het is niet in het beste belang van de proefpersoon om deel te nemen aan het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Allogene vaste viscerale orgaantransplantatie heeft ondergaan