Pembrolizumab e chemioterapia combinata prima dell'intervento chirurgico per il trattamento del carcinoma della vescica muscolo-invasivo

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere una diagnosi confermata istologicamente di carcinoma della vescica muscolo invasivo (stadio clinico cT2-T4a, N0-N1, M0 secondo la American Joint Commission on Cancer [AJCC]). I pazienti con linfonodo clinico positivo (N1) sono idonei a condizione che i linfonodi (LN) siano confinati alla pelvi vera e si trovino all'interno del modello di dissezione chirurgica pianificata del LN
• L'istologia deve essere pura o predominante non uroteliale (annotata su qualsiasi TURBT)
• I partecipanti devono essere ritenuti idonei per la chemioterapia a base di cisplatino, la cistectomia radicale (RC) e la dissezione linfonodale pelvica (PLND) da parte di urologo e oncologo medico
• I pazienti devono accettare di sottoporsi a intervento chirurgico con intento curativo
• TURBT che ha mostrato invasione muscolare propria deve essere effettuato entro 12 settimane prima dell'inizio della terapia in studio. I pazienti devono disporre di tessuto tumorale disponibile dalla TURBT iniziale o ripetuta, prima di iniziare la terapia in studio. Deve essere fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio di una lesione tumorale (campione TURBT) che deve contenere una componente muscolare invasiva, almeno >= tumore T2. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Se si inviano vetrini tagliati non colorati, i vetrini appena tagliati devono essere inviati al laboratorio di analisi, preferibilmente entro 14 giorni dalla data in cui i vetrini sono stati tagliati, se possibile. Il paziente deve essere disposto a fornire tessuto tumorale per la ricerca. I campioni di ricerca non verranno utilizzati per studi non correlati a questo studio
• Deve avere un carcinoma della vescica clinico non metastatico (M0) determinato mediante tomografia computerizzata trasversale (TC) torace, addome e pelvi (CAP) o risonanza magnetica (MRI)
• Un partecipante maschio deve accettare di utilizzare un contraccettivo durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo

• Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  • Non una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
  • Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio
• Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1. La valutazione deve essere effettuata entro 7 giorni prima della data di iscrizione
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/uL (raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Piastrine >= 100.000/uL (raccolte entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

• Emoglobina >= 9,0 g/dL o >= 5,6 mmol/L (raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

  • I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane

• Creatinina sierica = < 1,5 x limiti superiori della norma (ULN) OPPURE clearance della creatinina calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata al posto della creatinina o della clearance della creatinina) >= 50 ml/min (raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio). Clearance della creatinina misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato al posto della clearance della creatinina; la raccolta delle urine delle 24 ore può essere utilizzata per una stima più accurata, se necessario)

  • La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN O bilirubina diretta = < ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN (raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvico transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN (raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) O tempo di protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante, a condizione che il PT rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti (raccolto entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante, a condizione che l'aPTT rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti (raccolto entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

Criteri di esclusione:

• Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'iscrizione. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• Saranno esclusi i pazienti con istologia pura a piccole cellule. Sarà consentita l'istologia mista che includa caratteristiche neuroendocrine parziali a piccole cellule
• Saranno esclusi i pazienti considerati non idonei dal punto di vista medico per la chemioterapia MVAC accelerata (dose densa), TURBT o RC (a discrezione dello sperimentatore)
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX 40, CD137 )

• - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane. Le terapie intravescicali sono consentite senza un intervallo di trattamento specificato

  • Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi (AE) dovuti a terapie precedenti a = < grado 1 o al basale. Se il partecipante ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio
• - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non devono avere polmonite da radiazioni attiva
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: morbillo, parotite, rosolia, una versione di varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus calmette-guerin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti

• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio

  • Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (con dosaggio> 10 mg al giorno di dose equivalente di prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Ha conosciuto un ulteriore tumore maligno che sta progredendo o ha richiesto un trattamento sistemico attivo negli ultimi 2 anni. Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose della pelle o qualsiasi carcinoma in situ che hanno subito una terapia potenzialmente curativa non sono esclusi. Cancro alla prostata a rischio basso/intermedio con precedente terapia potenzialmente curativa, o nessuna intenzione di futura terapia sistemica e/o radioterapia è consentita. È consentito l'intervento non invasivo (Tis, Ta) del tratto urinario superiore (bacino renale/uretere). È consentito anche il cancro dell'uretra con precedente terapia con intento curativo senza recidiva attiva, indipendentemente dal tempo trascorso
• Ha conosciuto cancro localmente avanzato (non resecabile) o metastatico all'imaging radiografico di base (TC o MRI) ottenuto entro 28 giorni prima della registrazione allo studio
• Ha grave ipersensibilità (>= grado 3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita. Nota: non sono esclusi i pazienti con diabete mellito di tipo 1 attivo ben controllato, vitiligine, malattia di Graves, malattia di Hashimoto, eczema, lichen simplex cronico o psoriasi, che non richiedono immunosoppressione sistemica negli ultimi 2 anni
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nota: non è richiesto alcun test HIV
• Ha una storia nota di epatite B attiva (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] rilevato) o virus dell'epatite C attivo noto (definito come virus dell'epatite C [HCV] acido ribonucleico [RNA] [qualitativo] rilevato) infezione. Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus tuberculosis). Nota: non è richiesto alcun test a meno che non sia clinicamente indicato
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, in il parere del ricercatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• Ha subito un trapianto di organo viscerale solido allogenico