Pembrolizumab i chemioterapia skojarzona przed operacją w leczeniu naciekającego mięśnie raka pęcherza moczowego

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie naciekającego raka pęcherza moczowego (cT2-T4a, N0-N1, stadium kliniczne M0 według American Joint Commission on Cancer [AJCC]). Pacjenci z klinicznie zajętymi węzłami chłonnymi (N1) kwalifikują się pod warunkiem, że węzły chłonne (LN) są ograniczone do miednicy właściwej i mieszczą się w planowanym szablonie chirurgicznego rozwarstwienia LN
• Histologia musi być czystą lub dominującą histologią inną niż urotelialna (odnotowana na każdym TURBT)
• Uczestnicy muszą zostać uznani za kwalifikujących się do chemioterapii opartej na cisplatynie, radykalnej cystektomii (RC) i usunięcia węzłów chłonnych miednicy (PLND) przez urologa i onkologa medycznego
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na poddanie się operacji z zamiarem wyleczenia
• TURBT, który wykazał inwazję mięśniówki właściwej, powinien nastąpić w ciągu 12 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii. Pacjenci muszą mieć dostępną tkankę nowotworową z początkowego lub powtórnego TURBT przed rozpoczęciem badanej terapii. Należy dostarczyć archiwalną próbkę tkanki nowotworowej ze zmiany nowotworowej (próbka TURBT), która musi zawierać składnik inwazyjny mięśnia, guz co najmniej >= T2. Preferowane są bloczki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE). W przypadku przedłożenia niewybarwionych wyciętych preparatów, nowo wycięte preparaty należy dostarczyć do laboratorium badawczego, najlepiej w ciągu 14 dni od daty wycięcia preparatów, jeśli to możliwe. Pacjent musi być chętny do dostarczenia tkanki guza do badań. Próbki badawcze nie będą wykorzystywane do żadnych badań niezwiązanych z tym badaniem
• Musi mieć klinicznego raka pęcherza moczowego bez przerzutów (M0) wykrytego za pomocą przekrojowej tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy (CAP) lub rezonansu magnetycznego (MRI)
• Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie

• Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

  • Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB
  • WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu
• Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1. Oceny należy dokonać w ciągu 7 dni przed datą rejestracji
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ul (pobrana w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Płytki >= 100 000/ul (pobrane w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)

• Hemoglobina >= 9,0 g/dl lub >= 5,6 mmol/l (pobrana w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)

  • Kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni

• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB obliczony klirens kreatyniny (wskaźnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny) >= 50 ml/min (pobrane w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania). Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można zastosować zamiast klirensu kreatyniny; w razie potrzeby można zastosować 24-godzinną zbiórkę moczu w celu dokładniejszego oszacowania)

  • Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN dla uczestników ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN (pobrane w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN (pobrane w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów (zbierane w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów (zebrane w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)

Kryteria wyłączenia:

• WOCBP, który ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed rejestracją. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Pacjenci z czystą histologią drobnokomórkową zostaną wykluczeni. Dozwolona będzie mieszana histologia, w tym częściowe cechy małych komórek neuroendokrynnych
• Pacjenci uznani za niezdolnych z medycznego punktu widzenia do przyspieszonej (wysokiej dawki) chemioterapii MVAC, TURBT lub RC (według uznania badacza) zostaną wykluczeni
• Otrzymał wcześniejszą terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX 40, CD137 )

• Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni. Terapie dopęcherzowe są dozwolone bez określonego odstępu między zabiegami

  • Uwaga: uczestnicy musieli wyleczyć się ze wszystkich zdarzeń niepożądanych (AE) spowodowanych wcześniejszymi terapiami do =< stopnia 1 lub wartości początkowej. Jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie powinni mieć czynnego popromiennego zapalenia płuc
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, odmianę ospy wietrznej/półpaśca, żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone

• Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

  • Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli w fazę kontrolną badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka
• Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce > 10 mg na dobę równoważnej dawce prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Wykryto dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat. Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry lub jakimkolwiek rakiem in situ, którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczeni. Rak gruczołu krokowego niskiego/średniego ryzyka z wcześniejszą potencjalnie leczniczą terapią lub bez zamiaru przyszłej terapii ogólnoustrojowej i/lub radioterapii jest dozwolony. Dopuszcza się nieinwazyjne (Tis, Ta) górne drogi moczowe (miedniczkę nerkową/moczowód). Rak cewki moczowej z wcześniejszą terapią mającą na celu wyleczenie bez aktywnego nawrotu jest również dozwolony niezależnie od czasu, jaki upłynął
• rozpoznano nowotwór miejscowo zaawansowany (nieoperacyjny) lub z przerzutami w wyjściowym obrazowaniu radiograficznym (CT lub MRI) uzyskanym w ciągu 28 dni przed rejestracją badania
• Ma ciężką nadwrażliwość (>= stopień 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona. Uwaga: Pacjenci z czynną dobrze kontrolowaną cukrzycą typu 1, bielactwem, chorobą Gravesa-Basedowa, chorobą Hashimoto, egzemą, liszajem przewlekłym lub łuszczycą, niewymagający ogólnoustrojowej immunosupresji w ciągu ostatnich 2 lat nie są wykluczeni
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Uwaga: nie jest wymagane badanie na obecność wirusa HIV
• Czynne zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako wykryty antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako wykrycie kwasu rybonukleinowego [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo]). Uwaga: nie są wymagane testy na zapalenie wątroby typu B i wirusowe zapalenie wątroby typu C
• Ma znaną historię czynnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis). Uwaga: nie są wymagane żadne badania, chyba że istnieją wskazania kliniczne
• Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinia prowadzącego badanie
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Przeszedł allogeniczny przeszczep narządu trzewnego