Пембролизумаб и комбинированная химиотерапия перед операцией по лечению мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически подтвержденный диагноз мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (клиническая стадия cT2-T4a, N0-N1, M0 согласно Американской объединенной комиссии по раку [AJCC]). Пациенты с клинически положительными лимфоузлами (N1) имеют право на участие при условии, что лимфатические узлы (ЛУ) ограничены истинным тазом и находятся в пределах шаблона запланированной хирургической диссекции ЛУ.
• Гистология должна быть либо чистой, либо преобладающей неуротелиальной гистологией (отмечается при любой трансуретральной резекции мочевого пузыря).
• Участники должны быть признаны подходящими для химиотерапии на основе цисплатина, радикальной цистэктомии (RC) и диссекции тазовых лимфатических узлов (PLND) урологом и медицинским онкологом.
• Пациенты должны согласиться на операцию по лечебному назначению.
• ТУР, которая показала инвазию в мышечную ткань, должна быть проведена в течение 12 недель до начала исследуемой терапии. У пациентов должна быть доступная опухолевая ткань от начальной или повторной ТУР до начала исследуемой терапии. Должен быть предоставлен архивный образец опухолевой ткани опухолевого поражения (препарат ТУРП), который должен содержать мышечно-инвазивный компонент, по крайней мере >= Т2 опухоль. Фиксированные формалином и залитые в парафин (FFPE) блоки тканей предпочтительнее предметных стекол. Если вы отправляете неокрашенные срезы, новые срезы должны быть отправлены в испытательную лабораторию, предпочтительно в течение 14 дней с даты срезов, если это возможно. Пациент должен быть готов предоставить опухолевую ткань для исследования. Исследовательские образцы не будут использоваться для каких-либо исследований, не связанных с этим испытанием.
• Должен иметь клинический неметастатический рак мочевого пузыря (M0), определенный с помощью поперечной компьютерной томографии (КТ) грудной клетки, брюшной полости и таза (CAP) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
• Участник мужского пола должен согласиться использовать противозачаточные средства в период лечения и в течение не менее 180 дней после последней дозы исследуемого лечения и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

• Женщина-участница имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

  • Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ
  • WOCBP, который соглашается следовать указаниям по контрацепции в течение периода лечения и в течение не менее 180 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.
• Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1. Оценка должна быть проведена в течение 7 дней до даты зачисления
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (собрано в течение 10 дней до начала исследуемого лечения)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (собранные в течение 10 дней до начала исследуемого лечения)

• Гемоглобин >= 9,0 г/дл или >= 5,6 ммоль/л (собран в течение 10 дней до начала исследуемого лечения)

  • Критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель

• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ расчетный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина) >= 50 мл/мин (собраны в течение 10 дней до начала) исследуемого лечения). Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ можно использовать вместо клиренса креатинина; при необходимости для более точной оценки можно использовать 24-часовой сбор мочи)

  • Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН (собранный в течение 10 дней до начала исследуемого лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN (собранные в течение 10 дней до начала исследуемого лечения)
• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (собрано в течение 10 дней до начала исследуемого лечения)
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (собрано в течение 10 дней до начала исследуемого лечения).

Критерий исключения:

• WOCBP, у которого положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до зачисления. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Пациенты с чистой мелкоклеточной гистологией будут исключены. Допускается смешанная гистология, включающая частичные нейроэндокринные мелкие клетки.
• Пациенты, которые считаются непригодными с медицинской точки зрения для ускоренной (плотной дозы) химиотерапии MVAC, TURBT или RC (по усмотрению исследователя), будут исключены.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137). )

• Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые препараты, в течение 4 недель. Внутрипузырная терапия разрешена без установленного интервала между процедурами.

  • Примечание. Участники должны оправиться от всех нежелательных явлений (НЯ) из-за предыдущей терапии до =< степени 1 или исходного уровня. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.
• Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны оправиться от всех связанных с радиацией отравлений, им не требуются кортикостероиды, и у них не должно быть активного лучевого пневмонита.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, разновидность ветряной оспы/зостера (ветряная оспа), желтая лихорадка, бешенство, Bacillus calette-guerin (BCG) и брюшнотифозная вакцина. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются

• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

  • Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозе > 10 мг в день эквивалентной дозы преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Известно дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного системного лечения в течение последних 2 лет. Примечание. Не исключаются участники с базальноклеточным раком или плоскоклеточным раком кожи или любой карциномой in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии. Рак предстательной железы с низким/средним риском с предшествующей потенциально излечивающей терапией или без намерения в будущем системной терапии и/или лучевой терапии. Допускается неинвазивный (Tis, Ta) верхние мочевые пути (почечная лоханка/мочеточник). Рак уретры с предшествующей лечебной терапией без активного рецидива также допускается независимо от прошедшего времени.
• Имеет местно-распространенный (нерезектабельный) или метастатический рак на исходном рентгенографическом изображении (КТ или МРТ), полученном в течение 28 дней до регистрации в исследовании.
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (>= степени 3) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена. Примечание: не исключаются пациенты с активным хорошо контролируемым сахарным диабетом 1 типа, витилиго, болезнью Грейвса, болезнью Хашимото, экземой, простым хроническим лишаем или псориазом, не требующие системной иммуносупрессии в течение последних 2 лет.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов, или имеет текущий пневмонит.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• Известна история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Примечание: тестирование на ВИЧ не требуется.
• Имеет в анамнезе активный гепатит В (определяется как обнаруженный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известный активный вирус гепатита С (определяется как вирус гепатита С [HCV] обнаружена рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный]) инфекции. Примечание: тестирование на гепатит В и гепатит С не требуется.
• В анамнезе был активный туберкулез (Bacillus tuberculosis). Примечание: тестирование не требуется, если оно не показано клинически.
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать в заключение лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Перенес аллогенную трансплантацию солидных внутренних органов.